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06-18
性别： □ 男 □ 女 大多数人在填写表格时都会毫不犹豫。
但对于“性别发育异常”的人来说，性别是一个模糊的存在。
在最近发布的研究论文中，研究人员分析了78例不明原因性别发育异常的女孩，初步确定了导致性别发育异常的遗传变异。
雷锋网注：图片取自论文。
读完本文，您将了解：什么是性别发育异常；性别发育异常可能与WT1基因突变有关； WT1基因的双向功能；找出突变基因的意义。
决定性别的关键因素 生物科学告诉我们，决定性别的染色体有两条，即X染色体和Y染色体。
男性的染色体是“XY”，女性的染色体是“XX”。
在人类胚胎发育过程中，从受精卵到胚胎的前六周，性别是不确定的。
发育成男性的胚胎，Y染色体上会有SRY基因，它会上调SOXE基因，特别是SOX9基因的表达，从而促进睾丸发育。
对于女性胚胎来说，由于染色体是“XX”，自然不会有SRY基因，它会激活其他信号通路，朝着促进卵巢发育的方向生长。
性发育差异（DSD）是指患者身体的某些特征与基因之间的不匹配。
例如，一个XY个体天生就具有女性的生理表现，或者一个XX个体天生具有男性的性腺。
美国科学促进会旗下的科学新闻平台RurekAlert指出，对于每个人来说，都会有一种性别发育异常的情况。
大多数患者出现DSD症状是因为本应位于Y染色体上的SRY基因转移到了X染色体上。
这就是为什么“明明是个女孩，但男性的性腺确实长大了”。
然而，在《美国国家科学院院刊》发表的一项研究中，研究人员在DSD患者中发现了另一个可疑基因——WT1基因。
WT1研究通过分析外显子组数据集或直接对候选基因进行桑格测序，分析了78名患有DSD症状的女孩的DNA。
结果发现，在78名患者中，9%的女孩患有与一种名为“维尔姆斯肿瘤1”（WT1）的基因有关的疾病。
此外，WT1 并未在性染色体上发现，而是在其他 22 对染色体上发现。
WT1基因实际上是一个肿瘤基因。
我们先来了解一下WT1基因。
WT1 基因，也称为肾母细胞瘤 1 基因，与胚胎肾恶性肿瘤相关。
据了解，每 100,000 名婴儿中约有 1-9 名患有这种肿瘤。
2006年，德国外科医生Max Wilms首次在肾肿瘤细胞中发现了WT1基因。
当WT1基因突变时，可导致肾功能异常或促进肿瘤形成。
此类疾病的发病主要集中在3岁至3岁人群。
4岁儿童。
然而，这种肿瘤基因如何与性腺发育联系起来呢？ 《美国科学院院刊》研究论文指出，WT1基因的一种突变干扰了促进睾丸或卵巢形成之间的微妙平衡。
这种不平衡会抑制卵巢发育所需的β-连环蛋白，并影响大于性腺的卵巢的形成。
信号通路，导致女性性腺发育异常。
性腺发育的错误过程 首先，研究人员确认了WT1基因上的突变位点，发现DSD患者表达的WT1蛋白的碳端4个锌指结构（ZF4，一种特殊的蛋白质结构）上，有5个基因突变的形式。
雷锋网注：图片来源论文正常情况下，WT1表达可在卵巢基质细胞和FOXL2阳性颗粒细胞亚群中观察到，但不与β-CATENIN结合。
然而，当ZF4结构异常时，突变的WT1蛋白会与β-CATENIN结合并限制其表达，从而导致卵巢发育受到抑制和异常。
不仅如此，它还能增强SOX9蛋白的表达，促进男性性腺发育。
也就是说，由于WT1的基因突变，女性性腺的正常发育受到抑制，而男性性腺的表达却受到刺激。
小鼠实验验证为了验证这一发现，研究人员在小鼠身上进行了实验。
雷锋网注：源论文中的研究人员通过基因编辑改变了WT1基因，模仿人类基因突变。
结果发现，本应发育为雌性性腺的小鼠在生长过程中出现了发育为雄性性腺的迹象。
也就是说，WT1蛋白上ZF4结构的突变是女性罹患DSD的重要原因。
对此，克里克大学干细胞生物学和发育遗传学实验室组长Robin Lovell-Badge表示，“我们知道WT1基因对于睾丸发育非常重要，但有趣的是，我们现在发现，此外，Robin Lovell-Badge 还补充说：它似乎具有双重功能，其中某些部分的蛋白质有助于男性，而其他蛋白质则影响女性的发育。
无论我们的染色体是男性还是磁性，一旦这种双重功能变化的平衡被打破，它就会改变性器官的发育方式。
研究尚未结束，研究结果为 DSD 症状提供了新的线索。
巴黎巴斯德研究所人类发育遗传学小组的阿努·巴沙姆布表示，了解性别差异的原因可以更容易地发现难以诊断的疾病，帮助家庭和医生做出更明智的治疗和管理决策。
该研究的主要作者 Nitzan Gonen 表示：由于这些基因变化发生在胚胎发育的早期，因此很难理解这些差异在人类中是如何发展的。
当患者被诊断患有 DSD 时，他们已经是成年人了，这对于研究来说为时已晚。
然而，小鼠实验表明，WT1 突变是导致性发育异常的原因，并确定了异常发育发生的过程。
然而，这还不够。
正如 Anu Bashamboo 在 RurekAlert 上所说，性器官的发育仍然存在许多未知数。
对于一些性发育和家庭差异的患者来说，情况可能会令人困惑和不安。
同时，研究人员还表示，将继续研究WT1基因在性发育中的作用。
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