2015“创未来”国际创业大赛已进入最后报名期
06-18
2016年，默沙东的K药如期成为“全球药王”，但它注定不会像之前的“药王”Humira（它已连续11年排名第一）。
毫无疑问，GLP-1药物正在对K-drug的药王宝座发起强有力的冲击，市场投资者预计两年内将有新的替代品。
K药全球销售额从2018年突破100亿美元大关，到2015年突破200亿美元大关，用了三年时间。
而司美格鲁肽销售额从1亿美元到100美元，只用了一年的时间。
2018年100万美元。
目前，PD-1作为单药在主要适应症的潜力已被充分挖掘，需要联合治疗激发新的增长引擎；至于GLP-1药物，其目前在代谢领域的潜力是单一药物的潜力并不“完整”（目前的销量仅占降糖、减肥市场潜力的一部分），其他药物的市场开发NASH、心血管疾病、阿尔茨海默病等主要适应症仍在路上。
GLP-1领域的领先地位也让礼来和诺和诺德成为全球市值排名前两位的制药公司，市值分别为2亿美元和9500万美元。
更可怕的是，力诺还在不断迭代、丰富其GLP-1布局。
这些措施不仅包括开辟新的适应症、开发具有更强双靶点和三重靶点的分子、开发不同剂型的GLP-1。
1药物和BD联合治疗合作伙伴。
当投资者对GLP-1资产的市值上限和空间犹豫不决时，与减肥相关的新投资机会在哪里？ 过去六个月，礼来公司以19.25亿美元收购Versanis、投资BioAge Labs，并计划利用其核心产品开展二期临床试验，透露了其在代谢领域的全新押注方向：脂肪并增加肌肉。
01 周期性减肥的危险带来的新需求。
众所周知，GLP-1减肥药*的弱点是“停药反弹”和“需要长期用药”。
一项由礼来公司赞助、美国多所大学进行的关于GLP-1药物停药后是否会反弹的研究显示，接受替泊肽治疗36周的患者在治疗后体重平均减轻了20%。
随后，该试验将一些患者分配到安慰剂组进行为期一年的观察和随访，并将他们分为两个队列：继续治疗组和安慰剂组。
最终，停药一年的患者体重增加了初始体重的14%，继续服用药物的患者体重增加了初始体重的14%。
在巩固36周减重的同时，我继续平均减掉了体重的5.5%。
诺和诺德的司美格鲁肽也对替波肽进行了类似的研究，结果相似，但司美格鲁肽的“反弹”更猛烈，停药的患者恢复了之前减重的2/3。
这个特质对于使用GLP-1药物进行“周期性减肥”或“间歇性用药”的患者来说其实是非常不友好的。
再生元首席科学官George Yancopoulos博士指出：现有的GLP-1减肥药物并不完美。
患者在减肥过程中除了减掉脂肪外，还会失去肌肉（占减重的40%）。
对于停药后出现反弹并想再次减肥的患者来说，减肥时不仅减掉脂肪，还减掉肌肉，而体重反弹时则只恢复脂肪；从长远来看，“周期性减肥”会逐渐改变这种类似人的身体成分，身体脂肪含量会越来越高，肌肉会越来越少。
由于GLP-1药物的这些局限性，如何实现更高质量的减肥已成为当今热门的研发领域。
那么，肌肉流失的危害有多大呢？ 肌肉组织不仅支持人类个体的日常运动，还帮助人体吸收营养和代谢体内废物。
肌肉流失不仅带来日常活动和身体锻炼能力的下降，还会带来代谢变化、骨质疏松风险增加、免疫功能下降等危害。
上述危害可能代表各种疾病风险的增加。
只有肌肉的承重能力才对应潜在的疾病。
当肌肉流失严重时，可能会出现子宫脱垂、直肠脱垂等疾病。
如果损失的肌肉是心肌，可能会出现心肺功能减弱、心肺衰竭等危急情况。
02 增肌减脂目标潮流全面开花。
减脂增肌作为新一代减肥药物或伴侣的研发方向，是世界范围内正在研究的目标，包括肌肉生长抑制素、雄激素受体调节剂、代谢调节等。
本文重点介绍礼来公司重点关注的肌肉生长抑制素和apelin（ActRII受体和apelin受体靶点）领域。
肌肉生长抑制素 (MSTN) 是一种骨骼肌限制蛋白（ActRII 是 MSTN 的主要受体）。
一些研究表明，其较高的活性可以抑制骨骼肌的生长（研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉质量增加25-30%），一直是治疗脊髓性肌萎缩症的重要研究方向（SMA）过去在神经肌肉疾病中的应用。
近年来，MSTN抑制剂的开发恰逢与当前减肥药物的缺点“互补”的曙光。
一方面，MSTN抑制剂可能影响代谢过程，帮助调节能量平衡和代谢；另一方面，MSTN抑制剂可能有助于增加肌肉质量，增加能量消耗，从而有助于减少体内脂肪。
他的目的。
Apelin 是一种通过运动释放和分泌的多肽。
它通过与骨骼肌、心脏、中枢神经系统的相互作用来调节新陈代谢，调节新陈代谢并促进肌肉再生。
BioAge的研究表明，在人的一生中，总体apelin水平逐渐下降，apelin水平较高的人身体机能更强，寿命更长。
从全球相关靶点研发进展来看，临床开发中的MSTN抑制剂较多，但核心适应症主要是肌肉萎缩相关适应症；而全球进入临床阶段的Apelin受体激动剂分子较少，BioAge的Azelapra Progress*。
（肌生成抑制素靶向疗法的不完全统计来源：Yoshiman Bio）礼来公司收购的Versanis靶向ActRII受体抑制剂Bimagrumab已经收到了非常积极的数据。
根据Versanis早前发布的超重或肥胖2型糖尿病患者48周临床数据，尽管bimagrumab治疗组与安慰剂相比体重仅下降了6.5%，但却使患者体重减轻了约22%他们的脂肪含量。
并使去脂体重增加4.5%。
更重要的是，与一般GLP-1药物相比，bimagrumab治疗组的患者在停止治疗12周内没有观察到体重增加。
另一方面，礼来公司投资的BioAge公司在针对65岁及以上老年人的早期临床试验中表明，Apelin受体激动剂Azelaprag可以预防老年人的肌肉萎缩。
从Bimagrumab和Azelaprag的两个产品布局中，我们可以看到礼来公司迭代、全面的多点进攻思维。
然而，前者是单克隆抗体，后者是小分子。
它还考虑到未来患者的依从性需求。
03 国产分子的机遇 与时下流行的减肥相比，减脂、增肌等新兴差异化领域在国内显得更加“先进、有价值”。
目前，从全球范围来看，ActRII和apelin之间的竞争非常好。
前者虽然有更多相关药物在研，但其主要适应症为血液病、肺动脉高压、癌症，表现形式为ActRIIA/B融合蛋白。
主要是；唯一真正进入临床研究并计划用于肥胖适应症的 ActRII 抗体是 Versanis/Eli Lilly 的 Bimagrumab 和 Laika 的 LAE；对于后者，前面提到的BioAge的Azelapra可能是唯一一种进入临床实践的Apelin激动剂。
对于国内生物科技莱凯药业（不限于某家公司，而是ActRII靶点开发的后来者）来说，LAE突破的机会更大。
原因有几个：1）礼来公司收购的bimagrumab最初开发商是诺华公司，该公司原本在一种罕见的肌肉消耗性疾病（散发性包涵体肌炎）的中晚期临床治疗中失败，转而研究减肥适应症（后来Versanis被诺华公司收购）。
也就是说，该药最初并不是为了减肥适应症而开发的，后来我更好的分子还有很大的优化空间； 2）Bimagrumab在安全性方面也有优化的空间。
诺华公司在JAMA上发表的bimagrumab临床数据显示：核心不良事件是轻度腹泻（41% vs 11%）和肌肉痉挛（41% vs 3%），尤其是首次给药后腹泻频率最高，并逐渐增加。
此后减少。
3）此外，对于LAE的LAE，其创始人陆波是bimagrumab的共同发明人，可能对这个靶点有更深入的了解，或者在完善这个靶点的管线上有更强的优势。
除了莱卡制药之外，汉森制药也注意到了激活素（ActRII）受体靶点带来的广谱疾病治疗机会。
12 月，豪森制药以 10,000 美元的成本从 Keros 引进 KER-，里程碑式的投资额为 1 亿美元。
该产品是一种“工程配体捕获体”，由修饰的TGF-β受体（即与IIA型受体的配体结合区融合）和人抗体的Fc区激活，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）患者和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域。
对于国内创新药企业来说，减肥药“伴侣”管线是可以获得跨国公司补充代谢领域布局的热门方向。
这也是一个全新的方向，蕴藏着巨大的机遇。
结论：华创药业从基于肌肉萎缩的抗衰老治疗需求和消费者对塑身医美的需求分析中指出，增肌本身就是一个巨大的蓝海市场，有望与减肥媲美；而从ActRII的发现和apelin等靶点的潜力来看，随着癌症、肌营养不良、肺动脉高压、代谢等适应症的治疗潜力逐渐被认识，上述前景并非空话。
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