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06-18
“补全”人类遗传密码的第三代测序技术会成为基因领域的下一个热点吗？ 2019年4月1日愚人节，《科学》杂志（Science）连发文章，发表了国际T2T联盟攻克的首张完整人类基因组图谱（CHM13-T2T）的研究成果，填补了空白前几十年的人类基因组研究留下的痕迹是：人类基因组序列中约8%是“黑洞”。
这些区域是由于序列复杂性造成的。
尽管国际人类基因组计划（HGP）曾声称“完成”了绘制人类基因组图谱的工作，但一直无法破译。
美国国家人类基因组研究所（NHGRI）所长弗拉基米尔·埃里克·格林在一份声明中表示，此次操作“提供了人类基因组图谱的第一个完整视图”。
回顾历史，自2008年瑞士医生弗里德里希米歇尔发现核酸（包括DNA和RNA）的存在以来，经过一个多世纪的发展，基因技术因人们对遗传之谜的持续好奇而得到迅速发展。
。
人们不仅利用基因技术培育动植物优良品种，而且利用基因技术诊断和治疗人类疾病。
为突破这8%的基因组漏洞“硬骨头”做出巨大贡献的是被称为第三代基因测序的最新技术。
与上一代测序技术相比，第三代基因测序技术在读长上具有绝对优势，突破了以往技术无法突破的高重复区域和高多态性区域，真正彻底解锁人类的“生命密码”。
提供新的解决方案。
Science封面文章：人类基因组完整图谱｜科学杂志 在人类基因组学取得这一历史性突破之后，人类泛基因组参考联盟的科学家们开始推动“人类泛基因组计划”，进一步扩大了人类基因组完整图谱的范围。
人类基因组。
该领域已从单一人类样本扩展到个体人类样本；从欧美样本到全球不同大陆和地区的样本，利用大规模人类样本构建完整的基因组图谱，形成“泛基因组”单倍型集合，将极大促进基因组参考序列从局部到局部的覆盖。
来完成覆盖。
从欧美人群到全球代表性人群，从个体线性参考基因组到人群图基因组的突破。
这样的突破将是人类基因组学领域下一个最重要的里程碑，也是“基因组医学”真正完整应用的前奏。
在这一雄心勃勃的计划背后，以PacBio、ONT为代表的第三代基因测序技术，以及同时开发的第三代测序生物信息学技术，也作为破解基因奥秘的最新武器进入了人们的视野。
人类基因组。
其在解决人类遗传病、罕见病和肿瘤方面的巨大潜力，也让第三代基因测序赛道逐渐成为投资热点和创业新方向。
就在三代测序破译完整“生命密码”之际，自美国科学家启动人类基因组计划以来，英国、法国、日本、德国、中国的科学家相继加入到这一“最伟大的科学计划之一” 20世纪的。
”项目。
经过近20年的努力，2016年，该组织发布了“完整”的人类基因组序列信息。
这里的“完整”一词加引号是因为该项目仅完成了“常染色质”区域的基因组序列，“异染色质”区域的大量基因组信息仍然缺失。
被“被迫”忽略的部分主要分布在染色体的“着丝粒”、“端粒”和“大片段重复”附近。
因为它们含有大量高度相似的重复序列，按照当时的测序技术，根本不可能到达这些复杂的区域。
不要低估这大约 8% 的基因组信息，其中包括数百万个未知碱基和无法正确组装的基因组片段。
这些区域被认为具有重要的生物学意义，甚至与人类疾病密切相关。
出现这样的“缺陷”是因为早期的测序技术有非常明显的局限性。
当时的测序方法是：科学家将人类DNA片段插入大肠杆菌中进行克隆扩增和测序，然后通过生物信息学方法组装序列。
这种方法在科学发展过程中创造了基因组学的辉煌成就，但需要大量的人力、物力和时间，并且由于测序长度的限制，只能获取基因组的大部分信息，并且无法真正获得它。
基因组信息的完整图片。
就像大多数科学研究行业一样，工具和技术的进步往往可以带来真正的变化。
近两年新出现的第三代测序技术如美国太平洋生物科学公司（PacBio）的HiFi测序技术、英国牛津纳米孔技术（ONT）的超长测序技术以及第三代测序生物信息学全球科学家共同努力开发的工具，成为“补全”人类基因组计划剩余“8%”基因组信息的关键。
PacBio HiFi测序可提供超高准确度（99.9%），同时还可测量超过20,000个碱基的大DNA片段；而ONT超长测序可以一次测量超过10万甚至百万个碱基。
碱基片段非常长，但准确度稍差（98%）。
针对两种非常互补的数据结构，生物信息学家开发了Hicanu和Miniasm等生物信息学工具。
通过这些工具组装各种互补的长读长测序数据，科学家们成功完成了迄今为止最完整的人类测序数据。
基因组。
第三代基因测序技术之所以成为破解人类生命密码背后的最大功臣，主要得益于近两年这项技术的革命性改进：扭转了之前的高错误率（15%- 30%错误率）到高精度（高达99.99%），测序读长也从1-3Kb大幅提升到大于Kb，甚至大于1Mb。
这些非常重大的变化，让三代测序从“丑小鸭”变成了“白天鹅”，最终在完成人类基因组图谱的舞台上大放异彩。
纳米孔测序动画演示|与二代基因测序相比，Nanopore采用“光信号”作为信号介质（根据反应过程中dNTP产生的不同荧光波长，由PTP板另一侧的CCD摄像头记录，并通过光信号进行处理）获得最终的测序结果），以ONT为代表的纳米孔技术让第三代基因测序进化到了“电信号”阶段。
ONT设计了特殊的生物纳米孔。
当DNA碱基通过纳米孔时，孔内的电阻发生变化，影响流过纳米孔的瞬时电流强度。
由于每个碱基对电流的影响不同，因此可以使用特殊设备来识别通过的碱基对，以分析微电流的变化。
由于读长更长，第三代基因测序在基因组组装方面比第二代测序“更容易”。
基因测序的一个主要应用是组装物种的基因组（例如人类基因组计划）。
首先需要对物种的DNA进行片段化，然后在测序仪上运行，通过一系列的实验过程，最终获得测序数据。
测序技术的不断进步，就是将基因组拼凑得更加完整、清晰的过程。
如果我们把基因组拼接比作拼图游戏，对于同一张图片，如果二代测序拼图中有 0 块，那么三代测序拼图中可能只有 1 块（三代测序拼图的读长）测序是2代测序的一百倍以上）。
很明显，块碎片拼图的难度大大降低了。
最明显的例子来自于世界著名生物技术研究中心英国桑格研究所发起的“脊椎动物基因组计划”官网上的二代测序与三代测序的对比。
二代基因测序（左）与三代基因测序（右）对比| vertebrategenomesproject.org 左图为一代、二代测序的拼接结果。
可以看到碎片非常小，数量却非常多，而且缺失的也不少。
地点（主要是重复区域，想象一下如何区分颜色和形状相同的两块拼图）；右图为三代测序的拼接结果。
碎片数量很少，很容易拼凑起来。
人类基因组学的下一个目标：泛基因组。
人类基因组所有“洞”的补全是人类基因组学发展的里程碑。
也开启了人类基因组学研究的下一个里程碑目标——人类泛基因组计划。
在基因组学研究过程中，科学家们开始意识到单一的参考基因组已经无法涵盖物种多样化的遗传信息。
正如当前人类参考基因组中高达93%的序列仅来自11个人，其中大多数是从纽约布法罗的报纸广告中招募的，而70%的序列实际上来自同一名男性。
个人。
显然，单个个体的基因组无法具有足够的代表性，这将导致基于该基因组的研究和诊断出现“参考偏差”。
因此，2017年，科学家们成立了“人类泛基因组参考联盟”（HPRC），计划从不同的人类样本中构建高质量的参考基因组集合，以更好地服务科学和人类。
该联盟的最初目的是对来自不同种族和地理背景的至少三个人类个体的完整基因组进行测序，以纳入人类泛基因组参考。
据HPRC官网发布的信息，该项目目前已完成第一批47个样本的测序。
这些样本来自“千人基因组计划”，这是一个包含来自各大洲26个人类物种的遗传信息数据和样本的数据库。
该联盟指出，这些样本能够代表的地理区域和基因组多样性仍然非常有限，无法全面反映该地区和人群的基因组信息，更不能代表一个大陆。
随着研究的进展，科学家们承认单一基因组并不能涵盖所有人类多样性。
“我认为不会有一个神奇的数字，”泛基因组计划研究员兼国家人类基因组研究所信息主任亚当·菲利普说。
如此宏伟的计划离不开技术，即第三代基因测序技术的成熟。
发表在《自然》杂志上的文章指出，人类泛基因组联盟计划优先考虑使用长读长测序和组装技术来生成尽可能最高质量的基因组——因为 PacBio HiFi 测序长度和纳米孔测序准确性不断提高随着染色体构象捕获方法的进步，我们正在进入一个完整染色体水平组装的新时代。
在中国进行三代测序的时候，其实已经有团队开始利用三代基因测序技术，试图构建中国人自己的基因组图谱信息。
2017年，GrandOmics公司启动了“中国万个SV”项目，希望在几年内对10万名中国人进行全基因组三代测序。
该项目希望为中国人群构建高分辨率的基因组结构变异图谱和单碱基精度的DNA甲基化图谱，并通过对中国人群的基因组结构变异分析来阐明与多种疾病和病症相关的复杂遗传变异。
大规模的疾病群体。
“‘中国万千SV’项目将在基因组医学研究、罕见病诊疗、肿瘤基因组学应用等领域产生重要的科学和临床价值。
”希望集团创始人兼首席执行官王德鹏表??示。
时间回到11年前。
王德鹏在武汉成立了专注于第三代基因测序技术的“未来集团”（NextOmics）。
他首先通过微生物、动植物技术服务积累和发展了核心技术，打造了一支精通三代测序技术的团队。
在此基础上，团队成立了希望集团（GrandOmics），专注于第三代测序长读长技术在基因组医学领域的转化。
当时，以Illumina为代表的第二代基因测序技术的应用还在逐步推广中。
事实上，三代测序可以说是“无人问津”。
王德鹏去见投资人时，被问得最多的一句话是“二代技术还没普及，为什么要看三代技术？”在中国，华大基因、贝瑞基因等公司已经利用二代基因测序技术坐稳了国内基因检测市场的行业龙头地位，基因测序也逐渐受到投资者的青睐。
他当年所做的主要是“向投资者普及三代测序的基础知识”。
幸运的是，一些投资者已经开始正视基因检测技术升级的潜力，2016年，希望集团获得了近亿元资金。
两年后，元一资本领投希望集团的B轮融资，元一资本联合创始人杨瑞荣在北方工作时就认识了。
当杨成立元一资本并开始布局新的基因测序机会时，这次投资合作终于得以实现。
细分赛道的领军者。
”王先生谈到自己的B轮领投方时表示，元一资本此后就在医疗健康赛道进行了深度投资。
三代测序对基因结构变异检出率更高 |希望族基因变异是人类遗传病的重要原因。
例如：大约80%的罕见病被认为是由遗传因素引起的，而绝大多数罕见病发生在儿童时期，这使得罕见病的诊断和治疗成为一个非常重要的医学问题。
基因组变异大致可分为：单碱基变异（SNV）、小插入或缺失（InDel）、结构变异（SV）。
其中，结构变异包括DNA序列的插入、缺失、重复、倒位、易位等细分，可能导致多种疾病，包括ALS、自闭症、抑郁症、精神疾病等众所周知的疾病。
精神分裂症、癌症等，虽然在科研领域取得了快速发展，但第三代基因测序技术仍然是一项“先锋”技术。
真正落实到临床还需要大量的探索和研发。
王德鹏对于人类基因组图谱的“最终完成”以及人类泛基因组计划的正式启动感到非常兴奋。
他认为，这两个行业里程碑的背后，不仅是第三代基因测序技术进步的结果，也是第三代测序技术真正落地基因组医学的开始。
王德鹏认为，未来3-5年，三代测序将在罕见病诊断方面有“重磅医疗落地”，进而进攻肿瘤等更复杂、更大的市场。
随着第三代基因测序技术越来越受到关注，更多的企业将加入到从设备到平台的竞争中。
同时，在这样的竞争中，三代测序的成本将降低10倍。
接近第二代技术的成本水平。
“当然，这一切都不会自动发生，需要很多人做相应的支撑工作。
”王德鹏表示，希望集团就是不断研发配套工具的团队之一。
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