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06-17
直接在体内使用CRISPR-Cas9是一个重大飞跃，但也面临着诸多技术挑战和安全隐患。
当地时间3月4日，跨国制药公司艾尔建 (Allergan) 与全球领先的基因组编辑公司 Editas Medicine 联合宣布 CRISPR 疗法 AGN-87（EDIT-），用于治疗 Leber 先天性黑蒙 10 型（首例患者已分期给药） Leber先天性黑蒙10（LCA 10）的I/II临床试验3月5日，《自然》杂志也在其官网发布了这一消息，雷锋网了解到，这项名为BRILLIANCE的实验正在进行中。
由美国俄勒冈健康与科学大学遗传性视网膜疾病专家Mark Penless与Editas Medicine等公司合作，旨在利用这项技术删除导致LCA10突变的CEP基因。
- CEP基因突变引起的基因疾病 据报道，LCA 10是一种比较罕见的常染色体视网膜病变，发病率约为万分之三，该病常发生在儿童时期，双眼视锥细胞的功能受到影响。
出生时或出生后一年内完全丧失，导致婴幼儿先天性失明。
同时，LCA 10是由CEP基因突变引起的，最常见的LCA10突变位点是突变基因中的IVS26，位于内含子26的腺嘌呤转鸟嘌呤点突变。
这种突变会产生新的剪接供体。
体位点，导致转录过早终止。
事实上，科学家发现，由多种基因突变引起的LCA有不同类型，不同类型LCA的治疗方法自然也不同。
2019年12月10日，美国食品和药物管理局批准了美国生物技术公司Spark的AAV（腺相关病毒）基因疗法，该疗法利用AAV将正确的RPE65基因递送至视网膜细胞来治疗LCA 2。
该疗法是首个基因疗法经美国食品和药物管理局批准的疗法。
然而，传统的基因疗法（利用病毒将健康版本的突变基因插入受影响的细胞中）显然不适合治疗LCA 10——引起LCA10的突变基因的CEP编码序列长达7.5kb，远远超过了包装AAV的容量限制为4.7kb。
正如宾夕法尼亚大学研究视网膜疾病的 Artur Cideciyan 所说：CEP 太大，无法将整个基因放入病毒基因组中。
利用基因编辑技术去除导致LCA10的基因突变。
事实上，Editas Medicine的创始人是麻省理工学院终身教授、基因编辑大师张峰博士。
张峰博士是第一个获得基因修饰技术CRISPR-Cas9开发和应用专利的人。
获得了美国专利，并被认为是诺贝尔奖的热门人选之一。
面对LCA 10这一难治性疾病类型，Editas Medicine推出CRISPR基因编辑疗法：2019年12月1日，美国食品药品监督管理局接受了Editas Medicine提交的在研新药（IND）申请。
，允许其开展使用CRISPR方法治疗LCA10的临床试验； 2019年1月23日，Editas Medicine在顶级医学杂志Nature Medicine发表研究成果：利用编号为EDIT-的CRISPR/Cas9基因疗法去除CEP基因IVS26突变产生的异常剪接供体，恢复了正常的CEP基因表达，并成功恢复患者的视力； 2019年7月25日，Editas Medicine与Allergan联合宣布正式启动CRISPR疗法AGN-87（EDIT-）II期临床试验，并招募18名LCA10患者，验证该疗法的安全性、耐受性和有效性。
治疗; 2020年3月4日，Editas Medicine与Allergan联合宣布临床试验完成首例患者体内给药。
AGN-87也是世界上第一个对患者进行的CRISPR基因编辑疗法。
具体来说，上述基因治疗的原理如下：利用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP特异性gRNA递送至感光细胞，并利用双gRNA分别靶向突变内含子区域的上游和下游。
整个区域被删除或倒置以恢复CEP基因的正常表达。
此外，雷锋网还了解到，入组的18名患者包括成年患者和3-17岁的患者。
患者的一只眼睛将接受一定剂量的 AGN-87 视网膜下注射。
纳入的患者可分为 5 个组，接受 3 种不同剂量的药物。
对此，Editas Medicine 总裁兼首席执行官 Cynthia Collins 也表示：BRILLIANCE 项目临床试验中首例患者的给药是实现 CRISPR 药物治疗毁灭性疾病潜力的重要里程碑。
这并不是基因编辑第一次应用于人体。
事实上，基因是生物体的遗传密码。
当基因出现缺陷时，基因编辑技术就应运而生。
所谓基因编辑技术，也就是我们通常所说的CRISPR技术，可以“修改”基因组中错误的基因，从而恢复人体细胞的正常功能。
有人形象地称之为“基因魔剪”，认为基因编辑就是利用附有“导航仪”的基因剪刀来修改基因。
根据《自然》杂志发表的一篇文章，这并不是第一次在人类身上尝试基因编辑。
此前，总部位于加州的生物制药公司Sangamo Therapeutics使用锌指核酸酶基因编辑疗法治疗一种名为亨特综合症的代谢性疾病，并进行了临床试验。
雷锋网注意到，基因编辑技术已广泛应用于疾病预防、农业、养殖、能源等领域，其意义不可低估。
不过，这项技术也被认为是“禁止技术”。
皮尤研究中心2019年8月的一项调查显示，美国公众对基因编辑等一系列能够对人类进步产生重大改变的生物技术的态度并不像预期的那么乐观。
与此同时，许多伦理学家认为基因编辑会带来不可预测的影响（例如未来可能会出现类似“超人”的物种），并可能加剧社会不平等。
2020年11月26日，第二届国际人类基因组编辑峰会前一天，南方科技大学生物系副教授何建奎宣布，一对基因编辑婴儿已于11月健康降生。
。
这自然是“世界首创”，历史性突破，但也掀起了有关科学研究伦理的巨大争议浪潮。
多家知名大学和研究机构的多位科学家发表联合声明，表示坚决反对和谴责。
最终，何建奎等人因超越科研和医学道德底线被依法追究刑事责任。
因此，专家们不可避免地关注本次体内CRISPR基因编辑临床试验中首例患者的给药情况。
正如加州大学伯克利分校研究基因组编辑的 Fyodor Urnov 所说：目前，CRISPR-Cas9 直接应用于人体，与在培养皿中处理细胞相比，这是一个巨大的飞跃，但它更像是太空飞行而不是常规飞机旅行。
它面临更多的技术限制和人们对安全的担忧。
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