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06-21
这是创新肺癌药物时代*。
12月5日，强生公司在投资者日发布重磅消息：其核心产品阿米万他单抗（Evantuzumab）在肺病产品组合中峰值销售额达50亿美元，市场份额处于一线。
剑指50%。
12月6日，核心产品第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI）的国产艾力斯生物大涨7.64%。
其股价创上市以来新高，市值高达1亿。
当我们向上看的时候，我们能从中学到什么？ 01 强生公司 Amivantamab 的强大功能 强生公司的 evantumumab 是一种针对 EGFR 和 c-MET 的双抗体。
它不仅可以抑制EGFR和cMet的表达及其下游通路，还可以阻断癌细胞于G1期并诱导细胞凋亡。
强生公司提前为其肺部产品组合设定了50亿美元的销售预测，其信心源于evantumumab在肺癌领域的快速进展。
肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。
根据全球肺癌统计数据：非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85-90%，而小细胞肺癌约占10-10%。
15%的肺癌病例。
值得注意的是，非小细胞肺癌EGFR突变的平均发生率为15-20%，亚洲人群发生率更高，达到30-50%；其中，EGFR突变可分为两大类，一类是经典突变（包括19del、21LR），另一类是非经典突变（主要是EGFR ex20ins突变）。
经典EGFR突变常规采用EGFR TKI治疗，但通路内的耐药和其他信号通路的代偿性激活将不可避免地发生（例如，7-15%对第三代EGFR TKI耐药的患者会发生c-Met突变） ）机制，第三代EGFR TKI耐药的治疗药物稀缺；此外，非经典突变EGFR ex20ins过去一直缺乏有效的治疗药物，也代表着巨大的未满足的临床需求。
Evantumumab 针对第三代 EGFR-TKI 耐药后非经典 EGFR 突变治疗的巨大差距。
2017年WCLC会议上发布的数据显示，evantumumab+拉泽替尼+铂类化疗的联合方案对于EGFR TKI耐药的NSCLC患者以及EGFR敏感突变型的一线治疗，ORR高达50% NSCLC，ORR高达50%。
。
在一项针对晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR ex20ins联合铂类化疗的研究中，总体ORR为37%，中位总生存期（OS）达到23个月；二代EGFR TKI和奥希替尼在相似患者中的临床结果分别为，OS均不超过10个月和15个月。
鉴于evantumumab所展现的潜力，强生通过MARIPOSA-1、MARIPOSA-2、PAPILLON、CHRYSALIS系列验证了其对EGFR突变初治患者以及EGFR ex20ins突变一线、二线患者的疗效临床试验。
除了肺癌的临床布局外，强生还在全球探索消化道肿瘤、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌等适应症，有望进一步扩大evantumumab的销售高峰。
02 针对主要癌症类型——肺癌。
尽管肺癌药物研发赛道极其拥挤，但爆发后的回报也非常可观。
EGFR在多种实体瘤中高表达，尤其是肺癌领域。
在肺癌领域已得到广泛的开发和应用。
近30年来，EGFR靶向相关药物领域产生了大量重磅药物。
例如奥希替尼的年销售额峰值高达54.44亿美元。
。
比如，艾力斯选择做“更好的第三代EGFR-TKI”。
其福美替尼与竞品奥希替尼、阿美替尼相比，在有效性和安全性方面具有差异化优势。
同时，通过高性价比策略抢占市场份额，前三季度实现收入13.5亿，同比增长3%，让艾力斯实现了可观的利润。
有机构预测，福美替尼国内销售峰值或将突破40亿元人民币。
作为比奥希替尼和福美替尼更新一代的药物，强生的EGFR/c-MET双抗体应该有更好的销售前景。
从市场规模分析，排除EGFR ex20ins突变治疗市场，仅三代EGFR-TKI耐药后的evantumumab市场预计将超过30亿美元。
如果evantumumab和lazertinib的一线治疗效果是因为osimertinib，那么其市场规模预计将达到50亿美元。
艾力斯的福美替尼在中国的突破和强生依万单抗的强势崛起，也为投资者寻找下一个重磅产品提供了确定性思路。
1）未满足的临床需求：如HER-2突变的非小细胞肺癌、小细胞肺癌等； 2）有效改善：瞄准一线治疗标准，有效改善其缺陷，打造新一代分子； 3）解决问题的新机制：利用前沿的药物分子形态对部分靶点进行“改造”，以挑战一线用药，解决耐药问题； 03 谁将是下一个重磅药物？ 问题来了，肺癌领域下一个潜在的重磅炸弹是谁？ 1、又一款重磅肺癌双抗体AK——“备受瞩目”的两大肺癌双抗体，除了强生的evantumumab和AKF Biologics/Summit合作的PD-1/。
VEGF双抗AK-。
康方的AK-和强生的evantumumab的布局策略类似。
一方面，他们挑战一线治疗标准（头对头K药），在耐药市场（EGFR-TKI耐药后的临床试验布局）取得优异疗效。
），另一方面是扩大适应症覆盖范围（CDE宣布AK共注册了13项临床试验，看来适应症会比evantumumab覆盖更多的癌症类型）。
同时，AK-在肺癌中的疗效和安全性也非常令人印象深刻。
在一项由三个队列组成的 II 期试验中，对于 EGFR-TKI AK 治疗失败的晚期 NSCLC 患者，ORR 达到 68.4%，DCR 为 94.7%。
然后我们使用AK-在肺癌患者中横断面比较K药与化疗和罗氏的Impower研究（不是头对头，仅供参考），无论PD-L1表达如何。
可见，AK-在疗效上仅输给“atezolizumab + beibex”。
“valumab+卡铂+紫杉醇”四联疗法在安全性方面完全优于对比试验。
如果未来AK-能够在海外取得成功，成为继evantumumab之后又一重磅实体瘤双抗药物。
2. ADC攻击肺癌。
抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域展现出了巨大的潜力，使得大量的开发者能够在HER2、TROP-2、c-MET等原有热门靶点之外开发出新的靶点。
呈扩张趋势。
然而，在众多热门靶点的ADC中，Trop-2仍然是肺癌领域最有前途的靶点之一。
尽管先行者阿斯利康/*三共第三期针对晚期非小细胞肺癌的 DS 治疗进展并不顺利（安全问题，未观察到显着获益），但这并不妨碍后来者取得突破。
DS-的失败很可能归因于其针对人群的患者选择设计。
在该管线的早期数据中，EGFR突变组患者的疗效反馈是EGFR野生型患者的数倍。
此功能也反映在 SKB 所示的 Colombote Trop-2 ADC 管道中（ORR 60% 与 ORR 26%）。
目前，SKB正处于三期临床阶段，并且还获得了针对EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的突破性治疗指定（BTD）；在ASCO公布的最新数据中，SKB是TKI最多的耐药EGFR突变NSCLC亚组（50%的患者一线化疗失败），ORR为60%，DCR为%，中位 PFS 为 11.1 个月。
试验结果中，最常见的副作用是血液相关毒性，部分患者的血液毒性副作用在输血后两个月消退，未观察到DS样间质性肺炎副作用； SKB有望通过差异化优势占领部分市场。
3. Protac能否成为后起之秀？ EGFR TKI与奥希替尼一样强大，无法改变耐药的命运，但蛋白质降解技术或许可以。
蛋白质降解技术通过细胞内的自然循环系统降解相关蛋白质。
独特的降解机制可有效避免耐药突变的产生，有望成为下一代重磅EGFR药物。
以国内首个获得临床批准的EGFR-PROTAC HSK8为例。
其临床前研究表明，HSK8在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制和降解活性，对EGFR LR-TM双突变ex19del（或LR）有效。
)-TM-CS三重突变体体内移植肿瘤具有显着的抑制作用，这将表明HSK8将对第三代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者产生显着效果，有望延缓甚至克服长期使用EGFR-TKI引起的EGFR耐药突变问题。
目前，全球已有大量EGFR Protac处于临床阶段。
目前只有Hisco的HSK8进入临床阶段。
贝达药业从C4公司引进的CFT正处于IND阶段，其余公司均处于临床前阶段。
结论：我们会错过很多机会，但核心逻辑永远不会过时。
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