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AI携手生物科技，微生态制药能否实现弯道超车？

发布于：2024-06-17 编辑：匿名来源：网络

今年9月22日，辉凌制药宣布，其药物RBX的有效性和安全性已获得美国FDA咨询委员会的一致批准，离获批上市越来越近了。

微生物药物领域即将进入商业化阶段。

自2008年美国启动人类微生物组计划以来，微生态医学及微生物相关技术的发展进入加速阶段。

在政策推动下，涌现出Evelo、Finch、Seres、Rebiotix等一大批微生物制药明星企业。

据不完全统计，全球已有50多家微生态制药公司，其中30多家累计营收超过30亿美元。

辉瑞、罗氏、强生等跨国药企也纷纷布局微生态医药赛道。

国内微生态医药产业正处于快速启动阶段。

去年12月刚刚完成1亿美元B轮融资的未知君公司就是其中的代表企业之一。

其药物研发思路是AI+BT（生物技术）模式。

未知君专注于肠道微生物治疗AI药物的研发。

他研发的粪便细菌移植药物XBI已获得FDA的IND批准进行临床试验。

目前，已有4个药物管线进入临床开发阶段。

微生物处理与传统处理相比有哪些优势？ AI如何助力微生态药物研发？以及，国内企业在微生态药物研发赛道上有何优势？ 9月30日，在极客公园Rebuild上，极客公园创始人兼总裁张鹏与未知君联合创始人兼CEO谭燕畅谈了国内微生态制药的现状和业务发展前景。

谭延做客极客公园《重建》栏目 |来源：直播截图01 微生物治疗比传统治疗更安全、更持久张鹏：肠道微生物与人体健康和疾病有什么关系？谭元：很多年前，列文虎克发明了显微镜，第一次在显微镜下发现了微生物。

后来，人类发现了抗生素，第一次发现了可以杀死病原体的微生物。

这是人类历史上一个非常大的进步。

抗生素出现后，人类的寿命大大延长了。

几十年前，一些癌症患者的肿瘤在感染病原菌后会缩小。

当时并不知道其中的原理，后来发现是因为微生物和病原菌的感染。

免疫系统被激活后，就会杀死肿瘤细胞。

这一发现也给我们带来了今天的免疫疗法。

2007年，由于测序技术的成熟，欧美科学家启动了人类微生物组计划，其规模可与20世纪90年代启动的人类基因组计划相媲美。

大家都发现，仅通过基因无法完全理解健康与疾病之间的关系。

肠道菌群也与人体健康密切相关。

如今，无论从医学界还是科学界来说，科学界都将肠道微生物的基因称为人体的第二基因组，它与人体自身的基因组一起决定了我们的健康和疾病，甚至一些情绪和大脑功能。

思考。

医学界现在将肠道菌群称为被遗忘的器官。

此前人们认为肠道内大量微生物与人类存在简单的寄生关系。

然而，通过过去十年的研究，我们发现它们并不是可有可无的。

它是与人体共生的非常重要的有机部分，与其他器官一样重要。

目前有足够的数据证明，50多种疾病与肠道微生物有关。

一些微生物疗法已经进入临床阶段，疾病方向远远超出了研究开始时的想象。

例如，我们最初认为只有肠道的一些代谢性疾病可能与微生物有关。

研究发现肠道菌群是非常重要的免疫调节器官，许多自身免疫性疾病与肠道菌群密切相关。

最近，也有大量证据表明，一些神经系统疾病，如自闭症、抑郁症等，与肠道微生物有关。

张鹏：微生物疗法成为治疗该病的药物背后有哪些技术变化？或者有什么东西促成了它的进化吗？谭宇：近年来技术进步很多，其中非常重要的一个就是测序技术，在微生物研究中叫宏基因组测序。

人类基因组计划测试单一物种——人类的基因。

肠道微生物是一个混合物，宏基因组测序就是获取混合样本，将其打造成短片段序列，然后进行组合测试。

微生物研究的发展首先受益于宏基因组测序的成熟和成本的降低，它可以将宏基因组的简单片段恢复到物种甚至菌株水平的原始丰度信息。

算法的成熟让我们可以进行大量的研究。

过去，在测序技术出现之前，要研究的微生物必须经过分离、培养，然后测试各种功能。

然而，大量肠道微生物培养出来后，却无法获得它们在肠道中的丰度等一系列重要信息。

所以当时对肠道微生物进行了研究，无论是整体组成还是与疾病的相关性。

，都非常困难。

随着测序技术的出现，不再需要培养微生物，而是首先对肠道中获得的样本进行分析，确定它们的丰度和组成，以及它们对应什么样的人类表型或疾病，比如自闭症。

这是最重要的驱动因素。

人类微生物组计划是检测尽可能多的人的粪便样本，以恢复肠道菌群的结构；并了解相应人的表型，是否健康或患病，以及患有何种疾病。

这是最重要的。

。

了解了这些相关信息后，我们就可以进行机理研究并尝试制造药物。

此时，合成生物学、培养组学、不育动物模型等学科和技术的进步极大地推动了该领域的发展，但最核心和最早的驱动因素是测序技术的改进。

张鹏：利用微生物进行治疗和药物生产的真正挑战是什么？谭宇：对于医药行业来说，无非就是两件事。

一是监管，二是产业链。

当然有市场，但市场是在最终研究成功之后。

一是监督。

微生物学是一个新的制药领域，其复杂性远高于过去的小分子和大分子药物，两者都是非生命药物。

微生物药物在美国被称为Live Biotherapeutics。

当活体生物体被用作药物时，监管机构对其进行监管具有挑战性，例如可以测试哪些指标来证明其安全性和有效性。

了解活体药品本身并制定相应的规则，对监管来说是一个很大的挑战。

2016年，美国正式出台活体生物药品申报规定。

韩国今年也引进了，我国也将陆续引进。

二是产业链。

制药行业是一个职业交叉较多的行业。

据统计，创新药需要70多个专业的人，大家互相合作。

中国没有任何一个城市能够聚集如此多的专业人才。

微生物制药需要更多、更新的专业；一个企业很难一下子聚集这么多专业人才，需要寻求外部合作。

合作过程中存在很多问题，比如：相应的产业链是否成熟？有比较专业的动物模型公司可以做动物实验吗？我们以前没有这样做过。

后来，未知君孵化了一家名为精拓生物的公司，专门从事无菌动物模型，专注于微生态领域。

此外，还有一些临床前筛选工作。

设计各种筛选实验需要一步步探索，这需要产业链的成熟。

张鹏：微生物处理的机理是什么？是补充还是消灭一些微生物？或者说是通过什么机制来产生微生物的？谭鑫：关于微生物药物本身有一个笑话：“机制未知，肠道菌群”。

肠道菌群的作用机制是什么，如何调节人体健康和疾病，如何分析和理解这一机制？现在科研界需要澄清真相。

肠道菌群首先通过与人的相互作用发挥作用。

它如何执行这些功能？无非就是肠道微生物产生的一些分子，无论是被称为排泄物，还是科学界称为后生元或次级代谢产物，与人体和细胞相互作用。

这个机制我们很熟悉。

就像抗生素一样，某些微生物产生的物质可以抑制其他微生物的生长，这也是抗生素的来源之一。

第二个是细菌本身，比如细菌表面的一些蛋白质和肽，它们与人体细胞有相互作用，包括细菌本身穿过肠道屏障进入人体免疫系统，通过一系列的过程与免疫细胞相互作用。

机制。

调节和影响代谢系统、免疫系统，甚至神经系统。

在这个机制下治疗疾病，一是加法，二是减法。

添加是指如果缺少发挥某种作用的细菌，就添加；减法是指如果某种细菌过多，或者某些致病菌影响人体功能，就将其减掉。

目前，在肠道菌群药物中，有人在做“加”和“减”部分，更多的人还在研究“加”部分，因为“减”可能需要更极端的手段，比如用抗生素把所有的都去掉。

细菌。

Kill，这也可能会导致一些其他问题。

张鹏：微生物处理与传统处理相比有哪些优势？谭宇：从科学上讲，肠道微生物作为调节器官，在代谢性疾病、免疫相关疾病、神经系统疾病等方面发挥着作用。

在机制研究方面，肠道微生物通过多靶点和多靶点来治疗疾病已成为共识。

多种机制。

过去小分子药物都是单靶点治疗，但肠道微生物是活的生物体，可以产生不同的产物与人相互作用，机制更加多样化。

人是一个复杂的系统，很难每种疾病都是一把钥匙和一把锁。

对于代谢、免疫和神经系统的一些复杂、慢性疾病，肠道微生物药物是未来非常重要的切入点。

肠道微生物的另一个好处是它们的高安全性。

这些微生物与人类一起进化了数百万年，并不是人工创造的。

无需担心长期使用的安全影响。

还有长期的影响。

肠道微生物是活的药物工厂。

一旦殖民成功，它们就可以像小型制药工厂一样，继续生产药物，并在人体内发挥作用。

我们相信，未来肠道微生物将对一些复杂的慢性综合征产生很大的影响。

02选择肠道微生物轨迹，因为它对人体影响最大。

张鹏：您最终选择了肠道微生物组赛道。

这背后有什么特殊原因吗？谭宇：从商业角度来说，我们必须找到更大的领域进入。

在过去的十几年里，我们发现除了肠道微生物外，在口腔、皮肤和阴道中也发现了它们。

最近，我们发现许多器官中也存在微生物。

然而，肠道是最复杂的，并且含有最多的微生物。

肠道微生物影响的疾病部位远多于口腔和其他部位。

未来对人体影响最大的可能是肠道微生物。

这就是我们从肠道微生物入手的原因之一。

现在我们也可以看到口腔和阴道微生物都有很好的应用场景。

我们在肠道微生物方面积累的系列方法论、技术平台、产品研发思路、后期微生物制备工艺等，未来都可以复制。

用于其他领域。

我们的逻辑是从寻找最大、最具挑战性和最有影响力的方面开始。

张鹏：目前肠道微生物组研究的进展和现状如何？谭宇：在9月22日的美国食品药品监督管理局（FDA）药品审批会议上，辉凌制药的RBX获得了咨询委员会的高票通过。

该药是一种FMT肠道移植药物，用于治疗艰难梭菌感染。

此次投票赞成是新兴微生物药物领域的一个非常具有里程碑意义的事件，这意味着肠道微生物药物很可能最快在今年或明年第一季度在美国获得生物制剂的上市批准。

最新的。

这意味着整个领域将进入商业化阶段。

这是全球范围内的情况。

我们在中国的进展会慢一些，目前还在第一、第二阶段的过程中。

张鹏：监管层主要考虑或担心哪些问题？谭宇：安全性和有效性是最重要的两个指标。

在监管过程中，主要是看安全性和有效性之间的平衡。

好处越多，风险越小越好。

对于微生物疗法和细胞疗法来说，因为我们面对的是可以变化、可以生长的活的有机体，用什么方法来检测它们，用什么指标来定义它们是最低层次的。

逻辑。

为什么监管机构在新药上市时需要时间适应？因为监管机构还必须了解新的检测方法和药品之间的关系，以及如何使用这些方法，制定监管的规则和参考标准，这些都需要时间。

张鹏：什么是药品管线？研发的技术难点有哪些？谭燕：管道可以简单理解为产品线。

比如我们说有三个管道，但实际上是三个产品。

为什么叫管道呢？作为一家制药公司，药品研发周期非常长。

在它被批准上市之前，甚至可能在临床上失败时，我们不能称它为产品，而只能称其为半开发产品。

因为它有一个像管道一样线性推进的流程，临床一期、临床二期、临床三期，所以称之为管道。

管道推进过程中的每一步都存在失败的风险。

在生物医药领域，有历史统计表明，开始临床I期的药物在临床III期成功获批的概率约为20%。

无论是哪种药物、哪个方向，在过去的百年里，创新药物的成功率只有20%。

因此，生物医药是一个充满挑战的行业，但也是一个能给人类带来希望的行业。

对于新领域，需要探索临床试验设计方法、检测指标等，比如什么剂量比较合适、检测哪些标志物来衡量药物与疾病的相关性。

因此，新药领域起步时的成功率低于成熟时的成功率是不可避免的。

一个新兴领域是一个不断探索的过程。

失败的临床试验并不一定完全毫无价值。

我们可以从中得出一些结论，或许做出一些改变，从而取得成功。

对于我们来说，过去多年的人体数据研究给了我们越来越多的指导，比如如何使用药物、什么剂量、监测哪些生物标志物可以帮助临床设计等等。

这个领域正在以一种新的方式向前发展。

逐步迭代的过程。

03 中国微生物研发的优势在于数据张鹏：人体数据从哪里来？会成为行业可以共享的数据吗？谭宇：研究肠道微生物最常用的方法是人类粪便样本。

对样品进行测序后，可以获得丰度等信息；还进行其他组学水平的测量，包括使用代谢组来测量代谢物和蛋白质组学。

等等，但是现有技术的成本会更贵。

这就是从样本到数据的过程。

但这只是基于肠道微生物；我们也想了解肠道微生物和人的关系，所以我们也会收集人的信息。

对于患者来说，这意味着收集各种临床信息，例如疾病、血液标志物和组织状况等，然后将其转化为数据。

如果我们想要获得患者数据，就必须与医院或有资质的第三方合作，开展不同的临床研究，并按照国家监管要求进行收集。

数据绝对是一个非常重要的壁垒，也是公司的资产。

有了某些方面的数据，你就有机会挖掘出更多的信息，然后才能做药物研发。

另一方面，仅仅拥有数据是不够的。

这就像拥有更大的金矿却没有更好的挖掘机一样。

只有算法和计算资源的支撑，数据才能产生价值。

因此，将数据、算法、计算能力结合起来，是微生物药物研发中非常重要的优势。

是公司未来的一个壁垒，或者说是一个新的技术基础。

张鹏：AI在医药领域如何发挥作用？面临哪些挑战？谭宇：人体肠道微生物有很多种。

每个人的肠道内大约有10万亿至1000亿个微生物细胞，是人体细胞数量的10倍。

基因数量达到数百万。

没办法用修炼的方法一一研究。

人工智能在这里的作用就是缩小搜索范围。

例如，通过将患者与正常人进行比较，通过人工智能建模，缩小区域，然后进行实验，可以提高效率。

其次，因为我们有关于微生物的准确数据，我们可以利用大量的机器学习方法，更快地预测某个微生物基因序列有什么功能，或者功能强弱，进一步减少实验次数，增加实验次数。

实验的成功率。

这是人工智能对我们最大的两个帮助。

在未知君，我们将这两个方面称为自上而下、自下而上。

自上而下就是从人的角度出发，从整体的角度，分析肠道菌群与疾病的关系，分析哪些微生物与哪些疾病相关。

自下而上是指根据基因测序等现有数据来预测菌株的功能，花费尽可能少的时间，通过数据方法实现更准确的预测。

张鹏：人工智能在医药领域面临哪些挑战？谭宇：我们这一代人工智能本质上是一个统计概率模型。

我们在图像和自然语言学习领域已经有很多成功案例。

对于生命科学领域来说，第一个挑战是如何将问题转化为已知的框架，第二个挑战是找到合适的算法来进行计算。

这需要生物学家、数学家和计算机科学家的合作。

第二个挑战是生物学和计算机科学的融合会带来一些挑战。

生物领域的数据有一些特殊的特点，即数据维度非常大，但数据量却相对较小。

这就需要我们调整人工智能算法来适应生物数据的特点。

张鹏：我国微生物制药的现状如何？与国外相比有哪些长板和短板？谭宇：从人才角度来说，我认为是有优势的，因为这个领域的基础研究是从2000年开始的，当时中国就已经非常重视生命科学研究了。