关于北交所和专特新产品，官方这次明确了……
06-18
几十年来，我们已经习惯了阿尔茨海默病（AD）药物研发的失败。
毕竟，近20年来，AD药物获批上市的寥寥无几。
然而，从今年年初开始，情况似乎发生了变化。
1月，卫材的Lecanemab获得FDA加速批准； 7月，Lecanemab获得FDA全面批准，获批当天，美国Medicare选定Lecanemab作为保险候选者； 10月，Lecanemab通过海南省食品药品监督管理局审核。
海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区预计最快今年上半年在国内全面获批。
Lecanemab的认可回答了 AD 药物领域最关键的问题之一。
这条路可行吗？同时，新药的获批也意味着未来AD赛道将会有更多的变化。
就在11月，礼来公司宣布其AD新药唐耀明取得“重大突破”。
受此消息影响，礼来公司股价上涨4.82%，触及美元。
一时间，围绕阿尔茨海默病数十年的阴霾似乎开始消散，研究人员经过多年的黑暗探索，或许有望获得突破。
01 半途而废的先驱者，临床失败率高达99.6%，AD药物一度被形容为研发黑洞。
随着社会老龄化的深入，AD引发的社会问题也越来越复杂。
然而多年来，业界在攻克这座堡垒方面却没有取得真正的进展。
临床试验的临床数据不会说谎。
2011年至2018年间，AD药物一期、二期、三期试验共计83项。
其中，旨在改善认知症状的药物占比最高，达36.6%，其次是小分子药物试验（35.1%）和免疫疗法（18%）。
2014年至2018年AD药物临床试验概况，数据来自ClinicalTrials。
在这10年时间里，从一期转至二期的项目仅有21个，亏损率达72%；项目仅有14个，流失率高达92%；只有一种药物（Memantine）突破了3期并获得FDA批准上市。
总体而言，过去10年共有10个药物进入临床试验。
即使剔除当时仍处于三期的14个项目，总体成功率也只有0.4%，失败率高达99.6%。
即使在过去的10年里，AD药物研发一直是一项风险极高的活动，甚至跨国制药公司也深受其害。
强生和辉瑞联合开发的Bapineuzumab和罗氏的Gantenerumab分别于2018年和2018年结束3期临床试验。
2018年，被誉为“阿尔茨海默*药”的LMTX也在3期临床试验中失败；礼来公司和阿斯利康公司宣布终止口服抑制剂Lanabecestat的3期临床试验。
随后，罗氏重新启动了gantenerumab，并在两项临床试验中尝试了更高剂量的抗体。
这两项试验在30个国家招募了近10万名因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆患者，在治疗27个月后，临床终点并未显示出统计学上的显着差异。
前景黯淡。
美国药物研究和制造商协会的数据显示，2004年至2018年，大约有10个阿尔茨海默病药物临床试验失败，许多大型制药公司自2008年以来总共投入了约1亿美元。
几十年来，数千亿美元已经投入了数美元，进行了数千次试验，但仍然没有治愈方法。
这就是阿尔茨海默病药物研发的现状，被称为“黑洞”。
造成这种现象的原因是，阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，迄今为止，医学界尚未完全了解其病因。
多年来，阿尔茨海默病药物的研发主要基于最受认可的“假设”之一——Aβ沉积。
此外，新的研究中也出现了很多新的假说，如炎症反应、线粒体、溶酶体异常等，一些相应的靶点研究也随之出现。
就连“减肥神药”索马鲁肽也在研发中。
扩大AD领域的适应症。
Lecanemab的认可给行业带来了希望，也证明了通往阿尔茨海默病的道路并不是黑洞。
在众多药企的持续努力下，一线曙光已经出现。
02 成功源于坚持。
尽管不少跨国药企都饱受AD之苦，但这并没有让他们放弃多年来的坚持。
以Lecanemab的诞生为例。
30多年前，Lars Lannfelt首次发现AD患者产生β淀粉样蛋白的基因突变； 20 年前，Lannfelt 创立了 BioArctic； 11年前，奥斯瓦尔德和几位专家加入了这家只有几十年历史的公司。
Human BioArctic参与AD药物研发；后来BioArctic与Eisai达成合作，Eisai与Biogen合作参与研发和商业化，这才导致了今天Lecanemab的批准。
Lecanemab的成功离不开众多修行者的长期坚持，而如此坚持的人不在少数。
11月初，礼来公司首席科学官Daniel Skovronsky博士表示“极度乐观”，认为阿尔茨海默病治疗即将取得重大突破，礼来正在研发的药物可能成为下一个“GLP”类似药物减肥的神奇药物。
-1”热点。
或许让Skovronsky博士如此乐观的原因是，礼来公司今年第二季度向FDA提交的唐anemab全面批准申请预计将在年底收到审评结果，而他多年来的坚持，看到了希望的曙光。
早在2009年，当时还在宾夕法尼亚大学医学院的斯科夫龙斯基就发表了一篇AD领域的研究论文。
后来，他创立了 Avid radiopharmaticals，一家为阿尔茨海默病患者开发诊断试剂的公司。
斯科夫龙斯基博士也曾多次公开表示，研究阿尔茨海默病是他一生的工作。
阿尔茨海默病是当今最难克服的疾病之一。
继乙酰胆碱酯酶、NMDAR之后，多年来没有新靶点的创新药物研发成功。
在此期间，一些药企被迫暂时放弃。
2017年，默沙东Verubecestat 3期临床试验失败，随后逐渐退出AD药物研发竞争；同年，葛兰素史克还关闭了专注于AD、帕金森病和各种疼痛疾病的中国研发中心。
辉瑞还宣布2018年结束AD、帕金森等所有中枢神经系统研究项目； 2016年，安进退出CNS领域。
另一方面，虽然研发难度极大、风险极大，但制药企业一旦看到机会，也会毫不犹豫地采取行动。
BMS与Prothena达成研发合作，获得其正在进行的Tau蛋白抗体疗法PRX的美国开发权；艾伯维以高达10亿美元收购了主要推广阿尔茨海默病药物管线SDI-的Syndesi Therapeutics； GSK 和 Alector 已合作开发 AL，一种潜在的 FIC 单克隆抗体疗法。
分拣蛋白受体蛋白用于提高PGRN水平以达到治疗效果；此外，默沙东还与Cerevance达成11亿美元的合作，利用后者的NETSseq技术平台筛选新的AD药物靶点。
正是因为药企和从业者多年来的坚持，我们才有了行业全面开花的机会。
03 接连获批，行业迎来百家流派经过20年的沉寂，AD药物正逐渐迎来收获期。
Bogen公司的Aducanumab于2016年获得FDA加速批准，成为首个获批上市的Aβ靶向治疗药物。
尽管博根甚至因功效安全性质疑和商业化表现不佳而撤回了在欧洲的上市申请，但不可否认的是，这款看似失败的药物为行业吹响了号角。
获批 AD 药物，数据基于公开信息汇编 礼来公司对 N3pG（Aβ 亚型）靶向单克隆抗体唐·anemab寄予厚望。
继去年底在与 Aducanumab 的头对头试验中表现出色后，今年 7 月公布的 TRAILBLAZER-ALZ 2 3 期临床研究也取得了可喜的结果。
研究结果表明，Don Yao 显着减缓了早期症状性 AD 患者的认知和功能衰退；同时，亚组分析结果显示，疾病早期的受试者有更大的获益，与安慰剂受试者相比，接受唐耀明治疗的受试者认知和功能下降速度减缓了60%。
与其他同类药物相比，TRAILBLAZER-ALZ 2研究纳入了疾病状态较深的患者，这意味着相应的患者人群也更广泛。
鉴于3期临床试验的积极结果，礼来公司已向全球市场提交上市申请，并于10月底申请在中国上市。
此外，礼来公司的另一种AD药物Remternetug也处于3期临床状态。
Remternetug是礼来公司开发的新一代N3pG单克隆抗体。
它还针对 N3pG 淀粉样蛋白亚型。
它是唐·anemab的升级版。
目前正在进行治疗早期AD的国际多中心（包括中国）3期临床试验。
其中国家食品药品监督管理局已授予其突破性疗法认定。
不仅是礼来公司，其他跨国制药公司的药物在临床试验中也显示出了良好的效果。
在10月底刚刚结束的2019年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，多家药企公布了最新的临床试验结果。
卫材在会上公布了其获批新药Lecanemab的临床数据。
在评估认知水平的 ADAS-Cog14 评分上，tau 蛋白水平较低的患者亚组的评分变化速度慢了 52%，是整个患者组 (26%) 的两倍，而中等到高 tau 蛋白水平显示出较慢的变化速度。
该集团的价值仅为9%。
在衡量日常生活活动的 ADCS MCI-ADL 评分上，tau 蛋白水平低的患者亚组的症状恶化延迟了 88%，而整个患者群体的症状恶化延迟了 37%，而 tau 蛋白水平低的患者亚组的症状恶化延迟了 88%。
中等和高 tau 蛋白水平有 88% 的延迟。
13%。
Lecanemab在多项认知和日常生活功能评估指标上表现出显着改善。
此外，卫材还为Lecanemab分享了一项关于皮下注射相对于静脉注射优势的研究。
目前，Lecanemab被批准用于静脉注射，皮下注射对于清除淀粉样蛋白更有效。
与静脉注射相比，清除淀粉样蛋白的效率提高约14%。
同时，皮下注射比静脉注射所需的时间要少得多。
百健（Biogen）还在会上宣布，其正在开发的tau蛋白靶向反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB在治疗轻度阿尔茨海默病的1b期临床试验中取得了优异的结果，并已启动CELIA临床2期试验，以进一步研究该疗法药物的功效和安全性。
第二阶段试验预计将招募人员，并计划于 12 月完成。
Alnylam的RNAi疗法ALN-APP在治疗AD的1期临床试验中也取得了积极的中期结果。
数据显示，单剂ALN-APP可持续长达10个月。
与AD相关的淀粉样蛋白片段Aβ42和Aβ40显着减少。
目前，ALN-APP的1b期临床试验已在加拿大启动。
此外，Cognito的声光疗法也在2期临床试验中获得了积极的结果。
AD患者接受治疗18个月以上后，大脑萎缩速度和日常自理能力下降速度减慢。
在治疗周期中，声光疗法不会引起通常由针对淀粉样蛋白 (Aβ) 的单克隆抗体引起的淀粉样蛋白相关成像异常。
值得一提的是，该疗法不仅可以单独使用，还可以与抗Aβ单克隆抗体联合使用。
美国药物研究与制造商协会的数据显示，2004年至2016年，全球共有约85种AD新药投入研发。
随着新靶点的出现和研究的深入，未来AD药物将呈现稳步积累的态势。
04 药物尚未使用，检测先行。
AD药物研发的竞争也推动了AD诊断的发展。
随着Aducanumab和Lecanemab的获批，阿尔茨海默病的筛查和诊断成为众多临床检测公司竞相争夺的方向。
过去，阿尔茨海默病长期没有药物治疗，早期AD筛查没有太大的临床价值，因此没有受到重视。
目前，临床诊断AD的金标准是神经影像检查和脑脊液CSF分析。
然而，随着更多生物标志物的发现和测试的进步，有可能在患者血液中检测到与阿尔茨海默病相关的分析物。
。
同时，血液检测的低侵入性和低成本使其能够用于对潜在无症状人群的大规模筛查。
今年7月，丹纳赫子公司贝克曼库尔特与日本资深医学检测领导者Fujirebio合作，共同开发筛查阿尔茨海默病的血液检测方法。
Fujirebio开发的基于脑脊液的Gβ-淀粉样蛋白比率（1-42/1-40）测试已获得FDA的新分类，并已被欧美医生用于检查AD。
一旦开发出基于血液的Gβ-淀粉样蛋白比率检测方法，无疑将进一步加速AD血液筛查的市场渗透。
此外，罗氏还与礼来公司合作开发Elecsys淀粉样蛋白血浆检测组（EAPP），这是一种用于早期筛查AD的血液检测。
EAPP 通过测量血液中的磷酸化 Tau (pTau) 蛋白和载脂蛋白 4 (APOE4) 来确定 AD。
前者的增加通常发生在AD的早期阶段，而后者是AD最常见的遗传危险因素。
尽管目前还没有AD血液检测项目获得FDA批准，但Quest、C2N Diagnostics和Quanterix等一些公司已经开始使用LDT提供检测服务。
Quest于7月底推出AD血液检测项目AD-Detect Test，利用质谱法测量血液中β淀粉样蛋白（Aβ）42/40的比例，以评估大脑中阿尔茨海默病特征性淀粉样蛋白病变的发生情况。
可能性，售价美元。
与 Quest 的测试一样，C2N 的 PrecivityAD 和 PrecivityAD2 测试使用质量规范来评估大脑淀粉样变性的可能性。
PrecivityAD 测试的模型包括 Aβ42/40 比率、载脂蛋白 E 蛋白质形式测量和患者年龄。
PrecivityAD2 测试包括这些因素以及磷酸化 tau 与非磷酸化 tau 的比率。
Quanterix 的 LucentAD LDT 可检测血液中 p-tau 的水平，以评估大脑淀粉样蛋白病理学，作为排除该疾病的测试。
Quest测试产品的推出引起了一些争议。
一些专家担心Quest的检测会造成大量误报。
这些假阳性患者的医疗需求，将使本已稀缺的阿尔茨海默病医生和专家资源变得更加稀缺。
虽然AD早期筛查正在迎来新的趋势，但从Quest AD-Detect Test推出后的反响来看，AD早期筛查的商业化才刚刚起步，未来还存在很多问题需要解决。
05 国内多家企业正在布局。
面对阿尔茨海默病这个蓝海市场，国内企业也在积极布局。
目前国内药企的研发主要集中在胆碱酯酶和NMDA受体上，大部分处于2期临床阶段。
对于Aβ靶点，只有恒瑞医药的SHR-等少数药物正在开发中。
SHR-是国内唯一提交临床申请的Aβ抗体，目前正在进行1b期临床试验。
恒瑞在投资者平台表示，最新研究结果整体表现符合预期。
先声药业推出的Varoglutamstat基于Aβ上游的谷氨酰胺环化酶（QPCT）。
AD患者大脑中这种酶的含量远高于健康人，它可以催化N3pE淀粉样蛋白的形成。
这是 AD 患者大脑特有的 Aβ 肽的*神经毒性变体，可引发 AD 患者认知能力下降。
目前，该药物已获得CDE批准在中国进入临床试验，目前处于2期临床阶段。
国内部分AD药物的研发进展图片来自华孚证券研究所。
总体来看，目前进展较快的国产药物包括先声药业的Varoglutamstat、海正药业的AD-35、康元药业的氟立德等。
Pezil、恒瑞医药的SHR-等除了药物之外，利用近红外光技术治疗阿尔茨海默病也成为一种选择。
2016年，汇创医疗申请了国内最早的近红外光治疗退行性疾病原理的专利。
经过三年多的创新研发，光疗AD产品现已进入国家创新器械专项评审流程。
8月底，中成药企业通化金马宣布，已完成琥珀八氢氨基吖啶片治疗AD的3期临床试验盲数据审查。
消息一出，二级市场一片欢腾。
随后的几个交易日，通化金马股价连续八次突破涨停板。
二级市场的疯狂也在一定程度上代表了社会对AD领域突破的渴望。
虽然国产AD药物的研发还需要时间，但在AD早筛领域，国内企业已经实现了从0到1的多重突破。
永和阳光、仙通药业、亿维医疗、昊思生物等公司均已推出相关产品。
近两年，多家相关企业完成融资，启明创投、国科嘉禾、金沙江创投等专业机构纷纷入局。
随着Lecanemab获批并有条件纳入医保，市场对AD药物的商业化前景充满期待。
同时，多项研发的深入开展也让AD药物的研发探索出新的方向，其中国内卓凯生物基于AD记忆删除机制的全球*Rac1靶向药物，目前正处于临床2期阶段，恒瑞自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-等。
新药的获批以及众多在研药物优异的临床效果无疑表明AD药物的研发已经进入了百家争鸣的时代。
据《中国阿尔茨海默病报告》统计，我国AD患者每年总治疗费用约为1.2万亿元，预计每年将增加至约13.2万亿元。
巨大的市场需求尚未得到满足。
再给 AD 药物一点时间，希望就在眼前！ 【本文由投资界合作伙伴Artery Network授权发布。
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