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06-17
寒冬里，国产ADC成为出海的亮点。
12月12日，今冬最强寒潮开始影响我国。
当日，国内创新医药行业迎来今年最强“暖流”。
百利天恒当天宣布，公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（以下简称BMS）就BL-B01D1项目达成许可及合作协议。
BL-B01D1是一种双重抗ADC（抗体偶联物）药物，同时靶向EGFR和HER3。
该产品已在多种上皮性肿瘤适应症中显示出疗效信号。
根据协议，BMS将向百利天恒支付8亿美元首付款，潜在交易总价值高达84亿美元。
本次交易是今年迄今为止国内创新药许可发放金额最高的一笔，也创下了我国创新药许可境外首次支付的新纪录。
BL-B01D1也是首个在海外成功上市的国产双抗体ADC新药。
一位医药领域的投行人士告诉《甲子光年》：“历史上第一次，中国创新药企业在一个新药领域做得这么好、这么快。
”随着生物医药企业整体估值持续萎缩，近两年的2016年，一级生物医药市场??一度跌至冰点，高度依赖资本支撑的创新生物医药行业进入寒冬。
寒冬里，ADC出海无疑是一个亮点。
ADC以其高特异性和高效杀伤力，正成为全球新药研发最热门的领域之一。
“这个秋天怎么这么长？好像过了一辈子。
”这是电视剧《漫长的季节》中王翔在故事结尾时的感叹。
不少创新药从业者也有类似感受。
国产创新药利用ADC出海能否熬过这个漫长的季节？ 1、蓬勃发展 在新药研发者心目中，ADC药物就像一颗将化疗与精准靶向分子结合在一起的“灵丹妙药”，可以针对多种恶性肿瘤。
这颗“子弹”很聪明。
它让携带化疗药物“弹头”的抗体绕过人体内正常细胞，精准打击癌细胞，消除了传统化疗药物无法区分“友敌”的“双杀”弊端，极大地缓解了患者的痛苦。
免受化疗期间并发症的痛苦。
ADC药物三维结构示意图。
图片来源：自然。
2008年以来，BMS、辉瑞、默克、艾伯维等全球制药巨头通过并购、授权引进等方式加大了在ADC领域的布局，在强化自身在肿瘤领域地位的同时，也在不断寻找寻找新的业务增长点。
虽然国内ADC起步较晚，但随着国内研发创新政策支持力度的加大以及国内创新药企研发实力的不断增强，在研的ADC技术平台和管线迅速得到国外药企的广泛认可，国内ADC海外授权交易已火热进行。
据“甲子光年”不完全统计，截至目前，国内ADC海外交易已有15起，披露金额总额约7亿美元。
国内ADC多年海外交易情况（不完全统计），数据来源：太平洋证券、动脉网等，整理制图：甲子光年另一组数据也值得参考。
据医药时报不完全统计，截至12月23日，中国新药上市66个，披露金额合计6亿美元，其中ADC相关交易19个，占比28.8%，合计披露金额披露金额3亿美元，占比53.4%。
此次百利天恒与BMS达成合作，被部分媒体称为国内创新药行业“核弹级”新闻，尽管这只是临床一期的管线，也是国内最后一个ADC海外项目两年前受到广泛关注。
2020年8月，荣昌生物宣布与Seagen达成全球许可协议，授权Seagen开发并商业化vedesitomab（RC48）。
当时交易总金额达到26亿美元，拉开了国产ADC海外扩张的序幕。
近年来，一批优秀玩家纷纷涌现，国内ADC海外交易金额不断“滚”上新高度，多次重塑大家对ADC药物价值的想象。
由于商业机密，很多ADC药物的具体临床数据并未公开，但市场仍可以通过出国频率、外部授权金额，尤其是在研药品的金额，粗略判断ADC企业及在研管线的价值。
的首付。
例如，今年国内ADC授权出交易中，披露的首付款最高的是百利天恒，高达8亿美元。
去年，科伦药业三笔海外交易的总金额和首付款总额均为行业最高，总金额约为2.1亿美元。
这两个案例也成为BD（Business/Business Development）人经常谈论国内ADC出海的典型案例。
从过去购买国外专利，到如今向国际药企销售创新药，买与卖角色转变的背后，既是国内药企对国内市场利润空间萎缩的应对，也是一场转型升级。
“模仿→仿创新结合→自主创新”、“良莠不齐→优胜劣汰”、“国产→走出去”已成为中国生物医药产业的发展路径。
这一切都源于2006年的一场风暴。
2、风暴 2019年1月，毕井泉任国家食品药品监督管理局局长、党组书记。
当时，毕井泉即将年满60岁。
如果不出意外的话，这位毕业于北京大学经济系、曾在国家物价局、国家计委、国家发改委、国务院等单位工作过的官员，现在就在国家物价局工作。
食品和药物管理局。
在国家药品监督管理局完成了他的正式职业生涯。
医药界一些人一开始并不看好他，认为他是个“外行”。
此外，如何解决“药品申请积压”问题也是毕井泉需要面对的。
有媒体估计，当时积压的药品申请至少需要十年时间才能消化。
在这种情况下，制药企业没有动力去研发新药。
申万宏源行业研究数据显示，2014年至2016年，我国1.1类新药提交上市的平均审评时间从26个月延长至42个月，药企等待时间是其3倍多。
美国的。
经过半年的研究，毕井泉开始行动。
今年7月，国家药监局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，掀起了临床药物试验数据的“打假风暴”。
2019年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》），拉开了药品审评审批制度改革的序幕。
《意见》提出提高审评审批质量、提高审评审批透明度、完善药品审批标准等一系列改革新政策，促进创新药发展，为创新药创造良好的政策环境，鼓励创新药物研发。
药企看到了希望，之前投入营销的资金也投入到了研发上。
“2019年之前，我国每年批准上市的创新药数量都是个位数，现在我国每年批准上市的创新药数量可达30-40个，其发展速度有目共睹”。
国家药品监督管理局药品审评中心原审评员夏琳说。
“世界上只有两种药物：仿制药和创新药。
”百利天恒创始人、董事长兼首席科学官朱毅曾在2010年的行业年会上表示，十年后，无数做仿制药的公司将共同竞争。
，利润就会像刀片一样薄。
当初，百利天恒依靠利巴韦林颗粒等仿制药，年销售额稳定在10亿元以上，日子过得红红火火。
不过，朱毅很早就察觉到了行业的趋势：仿制药的利润正在萎缩。
继续走老路就是慢性死亡，必须转型为创新药。
这位出生于20世纪60年代的创始人展现出了惊人的勇气和前瞻的眼光。
2009年，百利天恒将营业收入的十分之一投入研发。
朱毅亲自带领团队建立了从药物研发、生产到营销的完整体系，确立了用仿制药支持创新药的路线。
朱毅深知研发国际化的重要性，因此于2016年飞赴美国实地考察。
次年，他在西雅图成立了子公司SystImmune，专注于研发创新抗肿瘤抗体药物。
当时国家还在研发PD-1，但朱毅坚定地选择了ADC领域。
距离文章开头的“核弹级”消息传出已经过去了十年。
百利天恒在2018年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发布的早期临床研究数据显示，BL-B01D1在规范治疗后病情出现进展的非小细胞肺癌和乳腺癌患者中显示出良好的发展前景。
抗肿瘤活性。
3.战场 ADC药物为何成为全球新药研发最热门的领域之一，吸引国内外制药巨头纷纷下注？ 在抗癌药物的战场上，寻找下一个“重磅炸弹”可能是原因之一。
以ADC的“明星抗癌药”曲妥珠单抗DS-为例。
这被认为是近年来治疗乳腺癌最具突破性的药物，疾病控制率达到72%。
该药上市后，迅速成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。
“母亲比孩子更宝贵”的三共也顺势向“跻身全球肿瘤领域十大药企”的目标发起进攻。
关注当前ADC全球市场竞争格局，截至年底，市场上ADC药物数量为15个，对应HER2、CD30、EGFR等11个热门开发靶点。
此外，2018年全球有超过10个ADC产品进入临床试验，这一数字是三年前的两倍。
战场双方除了Seagen、ImmunoGen、ADC Therapeutics、百时美施贵宝、Synaffix等创新型外资药企外，还有艾伯维、罗氏、默沙东等老牌跨国药企。
辉瑞。
后者正在陆续收购ADC资产，意在在肿瘤及抗癌药物领域占据一席之地。
除了丰富管线的考虑，对于跨国药企来说，“专利悬崖”让ADC的研发成为一场不容输的战役。
“专利悬崖”是指药品专利保护期满后，仿制药以较低价格进入并占领市场，导致专利药品销量骤降的现象。
未来四年，辉瑞有六种药物将面临“专利悬崖”。
其中包括辉瑞的五款旗舰产品Eliquis、Ibrance、Xtandi、Xeljanz和Inlyta。
2017年，这5款产品为辉瑞带来了超过1亿美元的收入。
默克最受关注的K药（pembrolizumab）2016年营收超过1亿美元，但K药的专利也将在2020年到期。
为了加快布局，辉瑞和默克同时将目光投向了希根，ADC领域的领先公司。
最终，辉瑞成功拦截胡。
2018年3月，辉瑞以每股1亿美元现金收购Seagen。
此举不仅让业界惊叹，还有网友调侃，“辉瑞是不是动了美联储的美元钞票了？” 默克也不甘示弱，果断转向中国药企科伦药业，分批引进9个ADC项目（随后终止并退回两个ADC项目），合作总金额1亿美元，首付总额2.57亿美元。
双方的暗中较量还没有停止，“买买买”的节奏还没有结束。
10月20日，默沙东以40亿美元首付、总价1亿美元从Sankyo手中收购了三款ADC的全球版权。
12月15日，苏州工业园区赫博药业发布公告称，其全资子公司Nona Biologics与辉瑞公司已进入针对人间皮素（MSLN）的抗体偶联药物（ADC）HBM的全球临床开发和开发。
签署商业化许可协议。
据德邦证券统计，近五年来全球ADC交易数量持续上升，达到每年48笔交易，较上年大幅增长50%。
同年，全球ADC交易金额达到9700万美元，创下历史新高；同比，进入临床的ADC项目数量基本翻倍。
过去，美国约50%-60%的牌照来自英国，但现在中国无疑成为重要来源。
辉瑞CEO此前曾发文表示，将大力引进中国创新药。
一场医药巨头输不起的战斗已经进入中期，胜负难料。
没有人愿意轻易示弱，中国的创新药企已经开始出现在战场上。
4、未来 PD-1时代，恒瑞、信达生物等“医王*”终于在红海战争中脱颖而出，一举成为中国创新药企的领军者。
如今，游戏风向已变，ADC成为新的内卷战场，“千帆竞发，百队争流”之势强劲。
但与PD-1是单一靶点不同，ADC药物是由抗体、接头、毒素等多个部分组成。
每个部分都有创新的空间。
因此，药企可以通过差异化的设计和布局，实现共生共存。
与单克隆抗体ADC药物相比，双抗体和多抗体ADC药物的开发难度更大，临床试验难度更大。
全球进入临床试验的三抗只有两家（GT Biopharma、赛诺菲），进入临床试验的四元抗体也只有博力天恒1家，拥有3条四级抗体管线（GNC-、GNC） - 和 GNC-）。
，这也被业内认为是百利天恒能够“天价”出海的原因之一。
长期以来，国产创新药似乎一直被视为“跟风、停滞不前”。
ADC药物为何近年来屡屡创下海外纪录？ 药都智能咨询事业部总监郭雷解释说，由于ADC的要素较多，其药物开发更多的是技术研发，而不是靶点或机制的创新。
ADC领域组合创新空间很大，而且组合创新更注重效率和化学能力，而中国擅长工程化转化。
我们看一下这个合作金额，最高可达84亿美元。
其中包括8亿美元的首付和最多5亿美元的近期或有付款；在达到开发、注册和销售里程碑后，可额外增加 71 亿美元。
付款由三部分组成。
这意味着，除了8亿元的首付之外，另外两项金额能否入账与管道进度密切相关，存在很大的不确定性。
毕竟，合作协议的成功签署并不意味着海外业务的结束。
“退货”风险依然存在。
今年10月，默克公司退回了Colombote的两款ADC药物； 11月，百济神州的合作伙伴Zymeworks也表示已重新获得HER2双抗体ADC的权利。
业内人士认为，要想成功“出海”，要么必须按要求在全球范围内开展难度极大的多中心临床试验，要么能够实现产品创新或独特的临床试验，走差异化竞争路线。
在郭雷看来，百利天恒的整体药物设计和靶点组合有“一种走偏门的感觉”。
在经历了快速仿制和跟进阶段后，中国创新药的后劲和潜力正逐渐开始显现。
国产创新药即将度过漫长的季节。
后记 2019年7月15日，国家药监局官网的一则消息引起国内疫苗行业震动。
消息显示，长春长生生物科技有限公司（以下简称“长春长生”）因备案造假等违法行为，已被国家食品药品监督管理局责令停产并撤销该药品GMP。
人类狂犬病疫苗的生产。
证，并对相关违法违规行为立案调查。
长春长生疫苗案发生后，国务院调查组赶赴吉林开展调查工作，毕井泉担任调查组组长。
8月16日，毕井泉被要求辞职。
随后，有业内人士担心，有利于创新药的改革是否会受到影响？ 答案是不。
近日，这张生物医药行业的熟悉面孔出现在中国医药科技论坛上。
毕井泉现任全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副主席。
他认为，近年来，我国生物医药产业开始走上高质量发展道路，但仍处于“爬坡过坎”阶段，面临许多需要解决的问题。
“我们要从六个方面同心协力，在研发、转化、准入、生产、使用、支付等各个环节为生物医药创新提供全链条支持，着力营造鼓励生物医药创新的制度环境。
创新驱动，推动行业高质量发展。
”毕井泉在《经济参考报》专访中依然强调生物医药创新。
国产创新药的崛起得益于国家医改政策的大力支持。
尽管前路漫漫，但国产创新药仍在创新路上。
*参考资料：《百利天恒朱义往事》、智慧药监《专利悬崖边上的默沙东辉瑞做了同一件事》、北京商报《健康科普进行时丨专家共话中国创新药革新之路》、新华网《跨国药企密集“进货”、重磅授权交易频发，国产ADC“出海”之路为何越走越顺？》、经济观察网《毕井泉：六方面“同向发力” 全链条支持生物医药创新》、经济参考报《深度解读ADC研发趋势报告，火热探讨ADC最新应用机会》、医药时报《中国创新药往事》、深蓝观点《创新药井喷式发展的背后，离不开年的药审风暴》、建石局*Nurmaimaiti（小麦）也对本文有贡献【本文由投资界合作伙伴微信公众号授权：甲子光年。
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