北京正在加速突破光刻机“卡脖子”难题
06-06
年底，Ventus Therapeutics宣布与诺和诺德达成全球*许可协议。
根据该协议，诺和诺德将获得Ventus专有的NOD样受体pyrin结构域相关蛋白3（NLRP3）外周抑制剂的开发和商业化权利。
诺和诺德将向Ventus预付 10,000 美元，并提供研发 (R&D) 资金。
Ventus还可能收到总计 6.33 亿美元的额外里程碑付款。
但 7 亿美元的潜在付款仅限于侯选药物 VENT-01 的全球*许可。
Ventus仍然保留开发其他NLRP3抑制剂项目和更多潜在目标小分子项目的权力。
今年8月，Ventus启动了新型口服脑穿透性NLRP3抑制剂VENT-02的I期临床试验。
同月，Ventus被列入 Fierce Biotech 的 Fierce 15 名单。
生物技术公司如何寻找和筛选独特、高效的小分子抑制剂，作用于靶点并攻克“难药”靶点？基于结构生物学和蛋白质科学方面的专业知识，结合专有的计算化学工具，Ventus首先建立了药物发现平台ReSOLVETM，用于发现新化合物并筛选和设计药理学类别中的第一个或唯一的小分子药物。
识别超高分辨率蛋白质结构信息并建立表面结合袋的虚拟模型。
Ventus利用蛋白质组信息成功改造药物的主要秘诀是建立高质量的蛋白质靶点结构信息。
蛋白质是具有多种可以改变的构象的纳米材料。
Ventus的研究认为，每次构象变化都会改变已知蛋白质空腔（也称为蛋白质表面结合袋）的轮廓或创建新的蛋白质空腔。
基于其在分子动力学和结构生物学方面的积累，ReSOLVETM平台可以在新的高分辨率水平上展示蛋白质空腔的形状、极性和药物潜力。
▲小分子化合物有效结合蛋白质表面结合袋（蛋白质空腔）/以下图片来自公司官网?? 同时，基于超高分辨率蛋白质表面结合袋结构信息，ReSOLVETM平台采用动态溶剂生成虚拟小分子的结构模具“HydrocophoreMC”。
具有与蛋白质表面结合袋结合潜力的小分子将有效地“取代”HydrocophoreMC，并整合到计算中以虚拟筛选出潜在的活性化合物。
▲高分辨率生成的HydrocophoreMC模拟小分子模型基于ReSOLVETM平台，Ventus可以高效筛选数十亿个化合物库，识别出适合HydrocophoreMC的潜在靶标，并在湿式实验室中进行验证。
这种筛选结果远小于传统方法，成功概率更高，并减少了时间和验证成本。
年初，Ventus进入药物筛选和验证阶段，并宣布了两个领域的三个侯选药物管道。
VENT-03：针对神经、炎症和风湿免疫疾病的“FIC”药物 cGAS（环化 GMP-AMP 合成酶）是先天免疫的 DNA 传感器，即模式识别受体（PRR）。
cGAS的异常激活会引发级联反应并影响cGAMP的合成。
cGAMP与STING（刺激干扰素因子）结合，从而触发促炎基因表达，最终激活I型干扰素和NF-KB通路，导致多种炎症性疾病和组织损伤、神经免疫和神经退行性疾病。
▲cGAS途径异常激活。
I 型干扰素病是一种遗传性自身炎症性疾病。
大多数原因是涉及核酸传感和代谢的基因突变。
例如，第一个发现的单基因干扰素病是AGS综合征和冻疮。
狼疮，系统性狼疮。
由于这些遗传性疾病的病理生理表现与系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎等特发性复杂疾病相似，因此cGAS抑制剂也具有潜在的治疗价值。
。
▲ 受cGAS影响的疾病类型 2019年，针对I型干扰素的Anifrolumab（Anifrolumab）在美国和日本获批上市。
Anifrolumab 证明了抑制干扰素反应治疗系统性红斑狼疮的有效性。
然而，它的缺点是它通常会抑制所有I型干扰素反应，并且不能准确地靶向cGAS途径。
此外，cGAS途径引起的炎症反应可能不是由干扰素介导的。
在ReSOLVETM平台的帮助下，Ventus发现了cGAS的多种构象，其中一些具有比过去实验观察到的明显更大的蛋白质表面结合口袋。
通过 HydrocophoreMC，Ventus确定了全新的活性位点，筛选了具有高效力和理想药理特性的小分子，并开发了四种潜在的 cGAS 抑制剂管道组合。
▲Ventus的cGAS抑制剂已拥有1个侯选药物和3个潜在管线。
在今年 4 月的披露中，cGAS 抑制剂组合已被证明可以调节狼疮、皮肤炎症和慢性肾病模型的关键终点，包括小鼠的自身炎症。
在模型中，它能有效抑制全身炎症，防止光敏性，并显示出对系统性红斑狼疮等风湿免疫疾病的治疗价值。
Ventus预测VENT-03将成为第一个进入临床实践的cGAS抑制剂，并已宣布其IND-ENABLING开发计划。
VENT-02：针对炎症性疾病中的NLRP3，已进入I期临床试验的“BIC”药物NLRP3（NOD样受体pyrin结构域相关蛋白3）是炎性体受体蛋白家族的成员，负责全身炎症和神经炎症先天免疫反应的关键调节因子。
它的异常激活与全身性疾病有关，包括纤维化、皮肤病、风湿性疾病和神经系统疾病。
如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病和非酒精性脂肪性肝炎。
▲NLRP3影响的疾病类型 NLRP3被多种不同的组织损伤标志物激活，如蛋白质异常聚集、脂质堆积等。
当NLRP3异常激活时，会形成高度组织化的炎症小体复合物，激活IL-1β 、IL-18 和 GSDMD，从而促进下游炎症反应和细胞焦亡。
▲ NLRP3通路激活生效。
以卡那单抗为代表的多种抗IL-1β疗法已证实NLRP3通路在该疾病中的作用。
然而，这些疗法都阻断了整个 IL-1β 通路，这可能导致潜在的副作用。
NLRP3 抑制剂仅阻断疾病相关途径并阻断 IL-18 激活和焦亡的炎症后果。
▲ 侯选药物2个，NLRP3抑制剂未公开管线1个。
8月，口服脑穿透性NLRP3抑制剂VENT-02已启动I期临床试验，以探索其单次和多次递增剂量的疗效。
功效、安全性和耐受性。
在之前的 IND 阶段，VENT-02 显示出出色的安全性，并证明脑部炎症标志物（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）呈剂量依赖性降低。
另一种口服系统性 NLRP3 抑制剂 VENT-01 的全球*许可权已于今年 9 月出售给诺和诺德 (Novo Nordisk)。
VENT-01的潜在治疗领域包括非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病和其他心脏代谢疾病。
GV参与了3轮投资，融资总额达3亿美元。
Ventus已开始向全球市场扩张。
截至发稿，Ventus已完成三轮融资，总额达3亿美元。
其中，老投资者Versant Ventures和GV参与了三轮，大部分参与B轮的投资者也参与了C轮融资。
投资者的高度稳定性实际上反映了Ventus在平台建设和药物临床前结果方面的稳步进展。
▲Ventus的融资情况/主动脉新药布局 除了融资之外，Ventus的“B??IC”和“FIC”药物研发还得到了国家机构和基金会的支持。
2020年5月，cGAS抑制剂项目获得了美国国防部（DoD）颁发的狼疮研究计划创新奖，该奖项资助了cGAS在狼疮中的作用以及使用其抑制剂的治疗潜力的研究。
2019年4月，Ventus再次获得迈克尔·J·福克斯遗传学基金会（MJFF）15万美元的资助，用于支持NLRP3 PET示踪剂的开发。
这是一个致力于支持帕金森病研究的基金会。
此次资助的NLRP3 PET示踪剂项目源自Ventus的选择性脑穿透性NLRP3抑制剂组合，有助于识别帕金森病的病理标志——神经炎症的核心驱动因素NLRP3。
在资本支持和制度基础的双重驱动下，Ventus迅速从“年度值得关注的新兴生命科学”发展为“年度实力生物科技公司”。
经历了平台建设期后，Ventus在一年内推出了三款已研发的侯选药物和多个临床前研究管线，并迅速进入药物临床阶段。
其总裁兼首席执行官Marcelo Bigal博士在接受采访时曾就研发生产力的效率提出了相关思考：“目前药物研发的效率很低，但行业从业者正在努力提高。
驱动研发生产力的力量有以下三种：第一个任务是Ventus正在解决的问题——如何获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体，以及找到研发技术。
第二个力量来自于监管和支付环境，这大大加快了药物审批的效率。
监管方式在非危机情况下也很有价值。
第三种力量是研发中的“发展”，即完全的创新——比如水集团开发的模式。
Ventus和其他打破旧逻辑的方法。
”在马塞洛·比加尔博士的领导下，Ventus正在这三个方面同时发力，改善企业基本面。
一是运营和开发专有药物发现平台ReSOLVETM，同时积极寻求支持并与机构和基金会建立合作。
最后，我们将继续发力研发创新，不断优化ReSOLVETM的评价靶点数量，重点关注新药管线的研发和开发。
与全球制药研发公司减少硬资产持有的趋势相反，Ventus于2018年9月在波士顿开设了一家新的0平方英尺工厂，将其美国实验室面积扩大了两倍，并将其药物化学、计算化学、药物代谢动力学（ DMPK）和疾病生物学团队。
Ventus宣布，作为其全球扩张计划的第一阶段，这家新工厂战略性地扩大了员工队伍和研发能力。
第二阶段的扩建预计将于 2020 年开始，其中包括在加拿大蒙特利尔地区开设一座 0 平方英尺的新设施。
庞大的营收和硬资产布局，Ventus似乎正在走五年前Biotech的“烧钱扩张”道路，但不可忽视的是其前沿的蛋白质组药物研发和强大的团队实力。
创始人和顾问团队包括多位结构生物学和免疫学领域的顶尖科学家，他们已完成了数十个天然免疫系统靶点的蛋白质结构分析。
Ventus联合创始人吴浩博士利用冷冻电镜和蛋白质工程技术分析了NLRP3炎症小体的结构，同时表达、纯化和稳定了该蛋白质，用于药物筛选。
她是哈佛医学院生物化学与分子药理学系教授、美国国家科学院院士、威尔康奈尔医学院前教授。
她也是结构免疫学的先驱，致力于阐明免疫受体信号传导的分子机制。
▲Ventus联合创始人及顾问团队。
3亿美元的重注、多轮投资人融资、技术雄厚的公司、硬资产的持续建设，Ventus对Biotech的强势扩张，正预示着蛋白质组学药物时代的到来。
全球范围内，美国旧金山的Frontier Medicines和韩国的Crystal Genomics已进入蛋白质组药物发现和开发阶段。
阿斯利康、三协、艾伯维等跨国药企也通过战略合作、管道合作进入该市场。
可以预见，当第一个通过蛋白质组学筛选靶点和结构的药物上市时，蛋白质组药物将进入爆发期，新的动脉药物也将持续受到关注。
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