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06-21
10月10日，诺和诺德宣布，司美格鲁肽治疗2型糖尿病合并肾功能不全患者的三期临床FLOW（代号）因疗效优异而提前终止。
IDMC总结了中期数据并得出结论，疗效符合某些预设标准，因此建议停止 FLOW 临床试验。
受此消息影响，诺和诺德收盘后上涨5.18%。
FLOW临床试验于2016年启动，共有10名肾病患者入组试验。
该试验原本预计将持续5年左右（市场预计至少要在年中完成）。
由于疗效优异，临床试验提前停止，明显超出市场预期。
FLOW福禄临床成功提前宣告，为司美格鲁肽成为下一代“药王”推波助澜。
年H1司美格鲁肽的销售额总计约92.15亿美元，该机构预计全年销售额将突破1亿美元大关。
截至目前，诺和诺德已在全球开展了300多项司美格鲁肽临床试验。
司美格鲁肽等多个GLP-1靶点药物在适应症拓展方面进展迅速，这不仅让糖尿病和减肥管线中其他在研靶点的竞争让投资者感到不安，而NASH和心血管疾病药物等其他开发商也感到不安受到压力。
从诺和诺德公布的司美格鲁肽适应症探索来看，开发的适应症涉及：NASH、阿尔茨海默病、心血管疾病、心力衰竭、骨关节炎等多种慢性病。
目前，GLP-1的销售仅报告虽然糖尿病和减肥的一些潜力已经得到解决，但空间仍然没有完全打开。
01 慢性肾脏病CKD的治疗潜力 肥胖不仅是2型糖尿病、高血压和心脏病的常见原因，而且对肾脏疾病有直接或间接的影响，如导致脂肪肾、肾小球内高血压、局灶性节段性肾病等。
肾脏疾病。
肾脏损害，如肾小球硬化。
尽管FLOW临床针对的是2型糖尿病和肾功能不全患者，但它让投资者看到了司美格鲁肽在治疗慢性肾病方面的初步潜力。
慢性肾脏病 (CKD) 是 2 型糖尿病 (T2DM) 的常见并发症。
我国约有20%～40%的糖尿病患者并发CKD。
在肾内科方面，我国每年的CKD患者和死亡人数分别高达1.3亿和17万。
值得注意的是，CKD的发病时间通常很长（10-20年）。
由于此时期症状不明显，临床诊断常为肾功能衰竭甚至终末期肾病，死亡率极高。
因此，早期筛查和CKD干预治疗发挥着重要作用。
尿白蛋白与肌酐比值（UACR）是评价慢性肾脏病（CKD）蛋白尿的主要检查方法。
UACR越高，患糖尿病、高血压、周围血管疾病的风险越高；肾小球滤过率（eGFR）是肾小球滤过能力的客观指标。
一旦eGFR值下降到15ml/min·1.73m2，就代表肾功能丧失，称为肾功能衰竭。
在司美格鲁肽T2D合并CKD的真实世界研究中，患者注射司美格鲁肽后12个月，不仅血糖控制和体重水平明显改善，而且UACR水平大于患者（大量蛋白尿患者）的mg/g ，尿白蛋白水平下降超过 50%（GLP-1RA 的肾脏保护作用与大量白蛋白尿的减少有关）。
FLOW 临床试验的复合主要终点包括 eGFR 持续下降 50% 以上、eGFR 持续低于 15ml/min/1.73m2 的时间、透析或肾移植的时间以及因肾脏疾病或肾病导致的死亡率心血管疾病，也可以初步确定。
司美格鲁肽显着降低了 T2D 合并 CKD 患者的肾脏结局（即肾衰竭、肾死亡）的发生率。
此外，现有多项临床试验证明，司美格鲁肽在T2D合并CKD患者中使用不会显着增加安全风险，这为其未来进一步探索肾脏疾病适应症铺平了道路。
司美格鲁肽的知名度和销量不断增加，从长远来看可能会延缓相当一部分CKD患者的病情进展，进而可能会影响长期需要血液透析的患者的增加。
FLOW Clinical宣布提前终止后，两大血液透析巨头费森尤斯和百特国际盘后分别下跌8.11%和3.56%。
02 降低心血管疾病风险 除了慢性肾病之外，司美格鲁肽在心血管领域所展现出的潜力也不容小觑。
截至目前，诺和诺德已公布了司美格鲁肽治疗心血管适应症的两项三期临床结果，分别是SELECT和STEP HFpEF。
SELECT研究主要评估司美格鲁肽作为标准护理的辅助手段预防重大心血管不良事件的效果，随访期为5年。
该试验招募了四名年龄在 45 岁及以上、患有超重或肥胖、患有心血管疾病且没有糖尿病史的成年人。
试验结果显示，与安慰剂相比，患者接受司美格鲁肽疗法治疗主要不良心血管事件。
发生的风险降低20%。
STEP HFpEF研究主要评估射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）肥胖成人的心力衰竭相关症状和身体限制的改善情况，同时也评估患者减肥和运动功能的改善情况。
患者人入组，随访时间为52周。
测试结果显示，心血管风险控制、6分钟步行距离、患者体重均有显着改善。
即使撇开心血管疾病预防的巨大危险人群，仅心力衰竭这一心血管赛道就拥有巨大的市场空间。
据统计，2018年全球约有数万人患有心力衰竭，而我国约有1万人患有心力衰竭，这是一个庞大的人群。
国际上根据左心室射血分数（LVEF）将心力衰竭分为三类，即射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭。
下降（HFpEF），其中HFpEF的比例接近50%。
值得注意的是，由于心力衰竭合并症较多，且药物研发难度大，可供治疗的有效药物较少。
因此，心力衰竭的死亡率极高，5年生存率甚至不足50%。
（图片来源：刘日兴研究院） 未被满足的临床需求也推动了该领域重磅药物的销售。
诺华的Nosinto已获批，年销售收入高达46亿美元。
预计今年销售峰值将进一步提升（上半年销售额29亿美元）。
可以预见，司美格鲁肽获批心血管相关适应症后，其销售高峰将进一步提升。
03 争夺NASH市场 目前，全球还没有治疗NASH的药物获得批准。
唯一处于生产准备阶段的是Madrigal的THR-β激动剂。
此外，诺和诺德的司美格鲁肽不仅在全球排名位居NASH研发的顶尖梯队，而且也是NASH临床进展最快的GLP-1药物。
现有的II期临床数据显示，在司美格鲁肽大剂量治疗组（0.4mg）中，66.7%的患者NASH症状被消除，只有5.8%的患者肝纤维化进展（安慰剂组为21.4%）。
在湘财证券正在研发的主要NASH药物疗效对比中，司美格鲁肽对缓解NASH患者症状的效果仅次于Akero的FGF21类似物；在改善纤维化的效果对比中，司美格鲁肽高剂量组的效果仅仅次于Inventiva的泛PPAR激动剂、排名第三的Akero的FGF21类似物，未能如最新IIb期临床数据预期的那样改善肝纤维化。
此外，新的GLP-1多靶点管线也即将生效。
礼来多受体激动剂瑞他鲁肽的II期临床数据令人惊叹。
数据显示，高剂量组（8mg、12mg）平均相对肝脏脂肪减少率大于80%，脂肪减少率大于等于70%。
患者的肝脏脂肪变性，占总数的80%以上，48周时占病例数的85%以上，消失了；而该数据发布后，境内外各NASH相关上市公司股价一度“创下”短期大幅跌幅。
从市场前景来看，NASH患者拥有庞大的基数和大量未满足的临床治疗需求。
根据流行病学数据，美国的NASH患者人数约为1万-1万，中国的NASH患者人数约为1万。
据Evaluate Pharm和Frost & Sullivan预测，2020年NASH药物的全球市场规模将达到约1亿美元。
作为第一个进入NASH治疗市场的GLP-1药物玩家，司美格鲁肽将很可能进一步扩大其第一-推动者优势和峰值销售。
结论：以诺和诺德为首的GLP-1开发商不会停止。
也许GLP-1药物最大的突破是在阿尔茨海默病领域。
2016年，诺和诺德推出了相关的《司美格鲁肽是否能改善患者在第三阶段早期症状》，一旦成功，将是全球药品市场更加深刻的变化。
我不禁感叹：真是太强了。
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