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我们距离猪心脏移植还有多远？

发布于：2024-06-18 编辑：匿名来源：网络

中国已成为世界第二器官移植大国。

据统计，我国每年约有30万人等待器官移植，但每年能完成移植的只有2万多人，这让大量患者不得不一边忍受病痛一边等待。

让猪提供人体移植器官成为当下最有效的解决办法。

2019年1月7日，马里兰大学医学院宣布世界首例成功植入基因编辑猪心脏的活人手术。

57 岁的患者患有心脏病，大卫·贝内特 (David Bennett) 在接受转基因猪心脏移植手术后恢复良好。

但手术后59天，他的病情恶化，最终去世。

5月4日，《麻省理工学院技术评论》披露，在猪的心脏中检测到了猪巨细胞病毒。

这条线索可能就是大卫死亡的直接原因。

但为什么巨细胞病毒会出现在猪心脏中呢？这会影响猪作为器官捐献者的未来吗？陪审团还没有定论。

猪器官移植到人体似乎仍然有光明的前景，但道路是曲折的。

中国企业也在这一领域不断探索。

奥格的创始人潘登科博士因我国首例体细胞克隆猪和异种肝移植两次荣获国家科技进步二等奖。

据了解，该公司在将多基因修饰的人源化猪组织器官（肝、肾、胰岛）移植到非人灵长类动物方面取得了一系列重大进展。

博士潘此前接受采访时表示：“中国奥格的异种移植研究将力争在未来三年内进入临床试验。

”潘登科博士做客方正公园 by Geek Park《重建》专栏 |图片来源：Rebuild 直播截图 5 3 月 29 日，在极客公园 Rebuild 视频直播中，潘登科博士向我们介绍了目前异种移植行业的发展现状，分析了马里兰大学手术对异种移植行业的影响，并畅想了异种移植的未来发展。

为何选择“猪”进行异种器官移植？ Park Founder：从专业的角度，您如何解读马里兰大学的这个实验？潘登科：这是业界公认的划时代操作。

可以说开创了异种器官移植的新时代。

本次实验使用的猪心脏来自美国Revivicor公司，该公司自2001年起就开始培育猪器官。

负责实验的两位科学家分别是世界上最重要的动物器官移植专家之一Muhammad M. Mohiuddin教授和巴特利·格里菲斯（Bartley P. Griffith），著名移植外科医生。

进行心脏移植手术。

自2001年起就开始尝试猪器官移植，目前已将猪器官移植到狒狒体内。

存活期达8个月以上。

可以说，整个免疫方案已经非常成熟，只是等待合适的患者。

这次的病人名叫大卫·贝内特，是一位57岁的心律失常患者。

他十几年前做过心脏瓣膜手术，身体状况不太好。

元旦前两周，他开始出现心律失常。

靠着ECMO机器，我一直在排队等待心跳。

不过，因为他之前进过监狱，名声不好，所以排队等候的希望其实不大。

此外，他的心跳不规律，无法接受机械人工泵。

病人没有其他选择，就同意了这个方案。

在法律方面，2016 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了第一头基因敲除猪，既可用于人类食品消费，又可作为潜在疗法的来源。

美国也有“同情使用”计划。

当患者在现有治疗技术下无追索权时，如果有一种技术可以治疗患者并使患者受益，则可以将该治疗技术提交给FDA批准。

2019 年 12 月 31 日，FDA 紧急授权对危重患者进行同情用药。

FDA同意批准该实验的同时，这次还使用了一种处于临床II期的免疫抑制性抗CD40抗体药物，以防止异种移植物的排斥反应。

在病人身体状况如此糟糕的情况下，能活两个月就已经是巨大的进步，而不是失败。

这是真正的生命延伸，向世人表明异种器官进入人体是一个明确的信号。

Park Founder：异种移植技术发展得怎么样？潘登科：异种移植的概念实际上早于人与人之间的器官移植。

20世纪20年代，那个时候我们不敢把动物的器官移植到人身上，所以我们就想到了把动物的器官移植到人身上。

不过，后续的发展仍然是围绕人与人的器官移植展开，但技术成熟后却面临器官短缺的问题。

异种器官移植一直是临床上解决器官短缺的一种途径。

随着克隆技术、转基因技术、基因编辑技术等生物技术的发展，狒狒和大猩猩的器官在20世纪60年代首先被使用，但生存条件不是特别理想，最终改用猪，而此前，曾在非人类灵长类动物身上进行过实验。

在美国主要使用狒狒，而在中国则使用猴子。

猪器官移植到非人灵长类动物的实验数据|图片来源：沃伦·奥格这张图显示了2018年以来猪器官在非人类灵长类动物中的存活时间。

起初采用的是转基因技术，年前效果一般。

克隆技术问世后，大家都看到了年后的希望。

生存时间在一定程度上得到延长。

通过基因敲除解决了超急性排斥反应，随后又进入了另一个低谷。

因为异种移植除了超急性排斥反应外，还存在错配导致的血栓问题。

年复一年，进入了长期的探索过程。

多年后，存活时间达到一年多。

2008年，国际上开始探讨是否可以进入临床试验。

朴正恩：为什么选择用猪而不是其他灵长类动物？潘登科：2000年，黑猩猩被用来给人类进行肾移植和心脏移植。

开展了很多案例。

最长存活时间为9个月。

他们中的大多数人都失败了。

首先，他们受限于当时的技术水平，并没有受到影响。

抑制剂的问题。

免疫抑制剂在 20 世纪 60 年代刚刚兴起，同质移植尚未发展。

即使使用黑猩猩，也会出现排斥反应，这是无法解决的。

第二个问题是非人灵长类动物的生长周期比较长，很多都是单胎，繁殖比较慢。

此外，目前很难对黑猩猩和狒狒进行克隆和基因改造。

第三是道德问题。

非人灵长类动物与人类十分接近，在动物伦理方面很难获得社会认可。

不过，大多数人对猪仍然没有异议。

而且，非人灵长类动物与人类距离太近，距离越近，就越容易传播疾病。

例如，众所周知的艾滋病可能是由非洲的黑猩猩传播的。

由于这些原因，从20世纪60年代到90年代，我花了近30年的时间研究非人灵长类动物，但最终我拒绝了它们。

猪的选择基于以下原因。

经过长期驯化，猪的心脏、肾脏等器官与人类非常相似，新陈代谢也与人类非常接近。

但在20世纪90年代，克隆技术和基因编辑技术尚未问世，无法进行基因改造来解决排斥问题，进展也比较缓慢。

2006年猪克隆技术成功后，猪可以多窝产仔，可以生十几头猪。

半年的生长期也解决了生长周期的问题。

从下图可以看出，随着技术的发展，猪器官在非人灵长类受体上的存活时间也得到了延长。

猪对非人类灵长类受体的存活时间资料来源：沃伦·奥格其次，猪的道德问题相对较少。

猪与人类的关系不远不近，传播疾病的风险较低。

此外，由于基因改造很容易，因此选择了猪。

Founder Park：目前猪基异种移植面临哪些挑战？潘登科：最大的问题是拒绝。

与非人类灵长类动物相比，猪和人类更容易被排斥。

然而，经过近20年的研究，随着基因改造和克隆技术已经非常成熟，已经探索和改造了30多个基因座。

基因改造的理想组合是目前面临的挑战。

第二个是转基因技术，这是一个相对的比较。

这很难。

目前，国际上公认区分猪与人的主要抗原有3种。

我们可以去除90%的抗原。

除了这三种抗原之外，还有10%的抗原没有被解决。

这对我们来说也是一个挑战。

机会，我们比国外晚了十年发展，但是如果我们能够找到第四种抗原，将会更加推动这件事情。

最后，还有免疫抑制剂和急性排斥反应的问题。

同种异体移植的进展得益于抑制剂的发展。

异种器官移植也应遵循同样的路径。

异种间免疫抑制剂的开发和应用必将促进异种移植的发展。

另外，马里兰医院的这次手术证明，超急性排斥反应是可以解决的，但接下来必须解决急性排斥反应和慢性排斥反应。

朴方正：为什么移植器官这么稀缺？如果将来器官移植问题解决了，可能怎么解决？潘登科：器官短缺是一个全球性问题。

美国是最大的国家，我国应该是第二大国。

人需要相互匹配，主要是人数不够。

美国是器官捐献大国，有4名患者正在等待一份器官。

在中国，每年有30万人等待器官移植，但每年只有约1.8万人能够获得器官。

2009年，美国发生了狒狒心脏移植给婴儿的案例。

直接原因是机关等不到。

而且，随着生活质量的提高，除了车祸等意外事故死亡的人外，正常人到了80、90岁时器官已经不好了，无法捐献移植。

这是目前同质移植无法解决的问题。

捐助者的数量和质量问题。

利用猪器官进行移植解决器官短缺的办法是先对猪进行改造，应用基因编辑和转基因技术，然后采用标准化、工厂化养殖。

国家和社会需要有一批致力于这方面的人才来不断推动这个事情，同时也解决监管和法律问题。

异种移植的现状和未来朴方正：养这样一头猪需要多少钱？主要挑战是什么？潘登科：我们目前主要使用广西巴马小型猪，这是我国特有的。

长大后，它们重40至50公斤，与人类的重量大致相同。

近年来我们主要用的是肾脏。

马里兰州医院的实验使用的是大型猪，需要专门去除生长激素基因，这样器官就不会长得太大。

广西巴马迷你猪|来源：广西商务厅官网目前培育移植用供体猪的研发费用约为1万元。

由于采用了克隆技术和转基因技术，克隆一头猪的成本在5万元左右。

之后还需要转基因技术，给猴子移植器官的手术也需要几十万。

后续还需要验证是否可以繁殖，是否可以自然遗传代代相传。

但猪的价值不仅限于此。

心脏和肾脏可以移植，皮肤可以用来制造胶原蛋白，角膜也有用途。

这些都可以综合利用，让初期的投资有更好的回报。

器官供体猪对养殖环境要求较高。

与细胞培养实验室类似，我们称之为“超洁净设施”。

所有饲料和水都必须消毒。

饲料需要专门定制，饲养员还必须穿着防护服，隔离一些病原微生物和体外寄生虫，以确保猪不会给人类带来传染病。

一旦解决了拒绝的问题，有效性的问题也就解决了。

其次是生物安全问题，主要涉及通过净化去除潜在的病原微生物。

Founder Park：您为什么决定在异种移植领域创业？你当时的想法是什么？潘登科：我在博士竞选期间从事的项目是克隆迷你猪。

毕业后，我去了中国农业科学院。

当时，冯树堂教授正在做小型猪的近交育种。

我也加入了这个课题组，利用克隆技术培养器官捐献者。

猪。

2006年，我参与了国家重大转基因项目，但转基因猪的市场还不太被社会接受，所以我想寻找一个新的方向。

当时美国和德国有很多团队在做异种移植项目，但在中国做这件事的人很少。

这非常困难，所以我想我应该这样做。

既然我们有这样的技术，我们就必须做点实事。

当时我决定先把Alpha-Gal（α-1,3半乳糖苷基转移酶）基因敲除。

我在2011年申请了一个项目，花了两年的时间来攻克这个问题。

我也很幸运地找到了一些助手。

从2008年到2008年，我们用了十年的时间，完成了国外大约需要20年的工作。

就这样，我确定了自己的方向，一直在寻找与科研院所的合作，进行后续的猪临床前试验。

2017年，美国多家公司都在讨论人体器官移植的临床试验。

这时他们觉得，如果不通过公司化巩固知识产权，吸引社会资本进行经营，自己可能会离国外越来越远。

毕竟科研院所的团队规模较小，没有足够的资金支持从实验室技术向工业技术的过渡。

此外，国际异种器官移植专家一直呼吁异种器官移植不要停留在实验阶段，而要进入临床试验阶段。

其次，让我有信心的是，戴一凡教授、邓少平教授等许多外国人才已经回到中国。

同时，多位国际知名异种器官移植专家来华指导和交流。

异种移植是一个全球性问题。

器官短缺不是一个国家的问题，也不是一个公司、一个团队能够解决的问题。

很多知识和技术需要共享和交流。

朴方正：目前中国异种器官移植的技术现状如何？什么水平？潘登科：中国在动物克隆和基因改造技术方面可以说是世界上最好的国家之一。

刚才我们提到了超急性排斥反应。

猪有α-1,3半乳糖苷基转移酶。

该基因的敲除是美国两次敲除中的第一次。

一个团队所做的事情都是由中国人作为骨干来完成的。

一位是赖良学教授；另一位是当时在Revivicor公司工作的戴一凡教授，该公司是为马里兰州医院手术提供猪的公司。

还有中国的邓少平教授，国际胰岛移植和异种器官移植专家；武汉同济医院陈刚教授在加拿大留学期间，在猪狒狒异种肾移植实验中取得重大发现。

中国的缺点是科研投入和进行临床前试验的专家与美国相比还存在差距。

美国主要有两家公司。

此次与马里兰大学合作的Revivicor也是全球最大的克隆猪公司。

该公司是第一个敲除α-1,3半乳糖苷基转移酶的公司，自2001年以来一直在这样做。

十多年来，他们为美国各医学院提供了用于猪器官移植的供体猪。

美国另一家公司eGenesis是由哈佛大学教授乔治·丘奇和鹿晗·博士共同创立的。

乔治·丘奇教授是基因编辑技术领域的国际专家。

eGenesis计划在今年年底申请肾脏和胰岛移植的临床试验。

方正朴：奥格目前还有哪些业务？潘登科：除了异种器官移植之外，还有生物材料。

现在社会上有来自牛和猪的心脏瓣膜。

经过基因去除生物材料后，瓣膜具有较低的免疫原性，与人体免疫非常相似。

很接近，是一种非常好的生物材料。

胶原蛋白还可以从猪皮中提取，用作美容注射剂的填充剂。

我之前提到过，猪的器官与人类非常相似。

我们可以制作一些疾病模型吗？最近，一所大学联系我们，想要制作多囊肾病的模型。

这种病是一种遗传性疾病，没有特效药，所以我们利用基因改造技术制作了这个模型。

还有一些心脏病模型可用于研究疾病和基因治疗。

您还可以尝试对猪进行细胞疗法，在免疫缺陷的猪身上使用人类干细胞，看看治疗效果。

免疫缺陷的猪不会排斥人类干细胞，然后在人类身上进行临床试验。

朴方正：器官移植的未来？潘登科：从审批的角度来说，比如说按照一个药物的临床一期、二期、三期，很多人会认为这个事情十年、十五年都做不到。

但如果是新技术的话，情况可能就不是这样了。