小霸王
06-18
为了缓解增长焦虑，海外大型药企推出“氪金”模式，重磅收购应接不暇。
巨头的所作所为在一定程度上也值得业界关注。
毕竟，这是各大制药公司经过深思熟虑后发现的新蓝海。
不到20天后，艾伯维和百时美施贵宝就踏入了同一条河流。
12月7日，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel。
Cerevel有很多管线，但其核心管线是emraclidine，一种毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂。
该药物是为治疗精神分裂症而开发的，已进入2期临床试验。
12月22日，百时美施贵宝更加野心勃勃，宣布以1亿美元收购Karuna的公司。
Karuna的核心产品线也是作用于毒蕈碱受体的药物。
那么，一个月内投入 1 亿美元的资金，艾伯维和百时美施贵宝在押注什么呢？ /01/精神分裂症市场值得押注。
从临床需求来看，精神分裂症市场是一个值得押注的市场。
精神分裂症是一种严重、复杂和使人衰弱的精神健康障碍，其特征是一系列症状，包括妄想、幻觉、言语或行为紊乱、言语迟缓和情感迟钝。
这个患者群体非常庞大。
全球数据分析显示，全球精神分裂症的年发病率约为0.28%。
这意味着全球有超过10,000人患有这种疾病。
据我国卫健委和科技部发起的一项研究显示，国内发病率似乎更高，达到0.6%。
以14亿人口计算，国内患者人数约为1万人。
对于患者本身来说，这种疾病是一种长期持续的折磨，不仅危及患者的身心健康，而且危及生命安全；而对于他们的家庭和社会来说，这种疾病也带来了沉重的负担。
由于家庭需要自理等措施，据统计，只有10%~20%的精神分裂症患者能够获得稳定的工作，而且大多数患者都不能自给自足。
总体而言，精神分裂症患者的治疗需求极为迫切。
但现有治疗药物存在依从性低、覆盖范围不够等缺点。
依从性低是因为现有的治疗药物涉及严重的神经和代谢副作用，导致患者依从性低且难以维持治疗。
目前，精神分裂症主要采用抗精神病药物治疗，包括第一代（典型）抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪等；第二代（非典型）抗精神病药物，如利培酮、奥氮平、氯氮平等。
从比例来看，约10%的患者使用第一代药物作为一线治疗，而90%的患者使用第二代药物作为一线治疗。
然而，这两类药物都有较大的副作用，包括男性乳房增大、体重增加、锥体外系症状、代谢紊乱以及心脑血管疾病等。
这导致更高的停药率。
数据显示，使用现有药物治疗的患者，18个月内的依从率约为60%，停药率为74%。
停药患者的复发率非常高，一年复发率为77%，两年复发率为90%。
覆盖不足主要是由以下两个原因造成的。
首先，部分患者对药物治疗缺乏反应，又称“难治性精神分裂症”。
本组患者占30%。
不幸的是，我们仍然不知道对治疗有反应的患者与无反应的患者之间有何差异。
其次，缺乏针对阴性症状的有效治疗方法。
根据有无症状，精神分裂症分为阳性组和阴性组。
由于阴性症状不明显，临床发展较为困难。
目前，市场上还没有针对阴性患者的有效药物。
庞大的患者群体和临床对新疗法的需求，精神分裂症自然成为大药企的金矿领域。
/ 02 / 毒蕈碱受体被寄予厚望患者对更有效、更安全疗法的需求，为精神分裂症药物提供了可观的市场机会。
这也将毒蕈碱受体带到了最前沿。
关于精神分裂症病因的主要理论之一是乙酰胆碱和多巴胺的不平衡。
毒蕈碱受体的激活可以阻止乙酰胆碱的释放，这可能比其他治疗药物具有“更高的功效和更低的毒性”。
事实上，对刺激中枢神经系统毒蕈碱受体的潜在治疗方法的研究早在 2000 年就开始了。
那时，多项研究已证明刺激毒蕈碱受体，特别是 M1 和 M4 受体，可以减轻精神病症状和认知障碍。
不幸的是，毒蕈碱受体激动剂也不能避免高毒性的问题。
虽然先锋xanomeline非常有效，但停药率超过50%，最终什么也没发生。
然而，医学界对于毒蕈碱受体的研发却从未停止，一些制药公司也凭借自己的独特见解走在了前面。
Karuna是最成功的球员。
Karuna认为，毒蕈碱受体激动剂引起的高毒性问题，不仅会刺激中枢神经系统的毒蕈碱受体，还会刺激外周组织的毒蕈碱受体。
因此，Karuna研发的KarXT通过毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂的组合，解决了药物刺激外周毒蕈碱受体的bug：KarXT采用强效激动剂酒石酸，辅以具有渗透能力的无机拮抗剂曲司氯铵。
通过血脑屏障，使复方制剂能够刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体，同时抑制外周组织中毒蕈碱受体的过度激活，从而最大限度地降低外周毒性的风险。
事后看来，Karuna的赌注成功了。
目前，KarXT在阳性患者群体中表现出了突出的疗效，安全性也可控，这是支撑Karuna百亿市值的关键。
虽然他的想法与Karuna不同，但塞雷维尔也有上岸的潜力。
Cerevel认为，传统毒蕈碱受体激动剂之所以副作用较高，是因为它们激活了太多的受体亚型。
因此，其设计的恩拉利定仅针对毒蕈碱受体的M4亚型。
根据该公司进行的1b期试验，52名精神分裂症患者普遍耐受良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件或与治疗相关的受试者中止。
为此，Cerevel也获得了AbbVie的青睐。
/ 03 / 一场需要继续的赌博。
尽管艾伯维（AbbVie）和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）在游戏中投入了大量资金，但这并不意味着这场战争已经结束。
从排名来看，在精神分裂症领域，KarXT将极有可能成为第一个成为“变革者”的人。
毕竟，现有的治疗药物大多是20世纪90年代批准的老品种，精神分裂症治疗领域已经太久没有“新人”了。
而KarXT即将打破这一僵局。
目前，KarXT治疗成人精神分裂症的新药申请已获得美国FDA受理，PDUFA目标日期为2020年9月26日。
如果获得批准，KarXT将成为数十年来第一个用于治疗精神分裂症的基于机制的新药。
对于全球制药公司来说，这种满足临床需求的探索仍将继续。
一方面，如何为阴性甚至难治性精神分裂症患者带来更好的治疗选择仍然没有明确的答案；另一方面，持续提高用药依从性仍是一个攻坚的方向。
目前，除了针对阴性患者的临床探索外，KarXT还正在进行难治性精神分裂症以及精神分裂症辅助治疗的临床研究。
如果最终临床成功，意味着KarXT将成为唯一全面覆盖精神分裂症的治疗药物；而辅助治疗的性质也决定了它与现有药物除了竞争之外还有合作关系，可以进一步提高人群的覆盖面。
不管Karuna和塞雷维尔的最终上限是多少，这两家公司迄今为止所带来的故事都足够鼓舞人心。
比如Karuna上市时的市值还不到7亿美元。
但随着KarXT临床的逐步推进以及精神分裂症领域的积极数据，Karuna的市值不断提升，最终被百时美施贵宝以超百亿的价格收购。
这也进一步提醒药企，想要获得市场认可，关键是认真研究需求，用临床数据打动市场，而不是编造模糊的故事。
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