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06-17
数据显示，中国约有1万名心力衰竭患者，其中近一半在确诊心力衰竭后5年内死亡。
其5年生存率高于大多数恶性疾病。
肿瘤仍然很低。
过去，心力衰竭无法治愈，医疗方法只能延缓病情的进展。
近年来，随着科学技术的进步，心力衰竭的新治疗方法不断涌现。
今年5月，《Nature》杂志报道，两名终末期心力衰竭患者在中国接受基于重编程干细胞的心力衰竭治疗，一年后康复出院。
据悉，患者于2016年5月在南京鼓楼医院接受了iPSC分化的心肌细胞注射，手术由该院心胸外科主任王东进教授完成。
这是世界上第一个已知的 iPSC 技术用于治疗受损心脏的临床应用。
iPSC（诱导性多能干细胞），即诱导性多能干细胞，是指通过对体细胞进行人工重编程并逆??分化而培养出来的一类多能干细胞。
iPSC具有多向分化和强大的自我复制潜力。
它们在一定条件下可以分化为多种功能细胞，并且可以在体外培养以获得数百万甚至数十亿具有临床相关表型的细胞。
研究人员获得体细胞（如成纤维细胞等）进行体外重编程，将其诱导为iPSC，然后衍生并分化为靶细胞（如心肌细胞等），然后回输到患者体内，以实现组织修复和增强免疫力的作用。
2017年，日本京都大学的Shinya Yamanaka使用病毒载体将四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的组合转移到小鼠皮肤细胞中，并成功诱导iPSCs。
因此，山中伸弥在6年后获得了诺贝尔生理学或医学奖。
此后，大规模的iPSC研究在全球范围内展开。
其中，我国裴端庆教授、邓宏奎教授、鼎盛教授等研究团队在化学小分子诱导iPSCs方面做出了重要贡献。
目前，iPSC已应用于多种疾病的临床治疗，适应症包括心力衰竭、中风、膝骨关节炎、帕金森病、白血病等。
今年4月，我国首次批准了iPSC衍生的细胞治疗产品，进入临床试验。
此外，iPSC还可用于药企端的药物筛选CRO（研发外包）服务以及科研端的疾病模型建立。
九鼎投研认为，iPSC技术与基因编辑技术类似。
它们都是可以改造生命的底层技术，并且具有系统性的投资机会。
目前，iPSC行业的销售收入主要来自非医疗级产品（即制药公司和科学研究）。
随着细胞治疗产品的推出，市场发展潜力巨大。
据不完全统计，iPSC全球收入每年约1万美元，预计今年将达到1.6亿美元。
未来五年，全球收入预计将以12.26%的复合年增长率增长。
1、细胞治疗时代，iPSC可能成为现实，治愈梅毒、肺结核等疾病。
药物治疗的模式是——“疾病、药物、靶点”。
例如，如果你感染了肺炎，你可以服用青霉素来杀死微生物。
然而，治疗疾病的药物模型并不总是有效。
大自然提供了看待疾病的另一种视角：细胞结合形成器官，器官聚合形成生命，最终构建丰富的生态系统。
慕克吉认为，对于大量非感染引起的疾病，包括糖尿病、高血压、心脏病等慢性退行性疾病，人们需要做的不是“杀死一些东西”，而是“培养一些东西”，也就是细胞。
细胞治疗的模型是：“细胞、组织、环境”。
九鼎投资认为，细胞疗法将成为未来治疗疾病的重要方式之一。
它具有独特的作用机制，其主要优点是：疗效显着且持久，治疗个性化，能够治疗传统药物治疗方法无法治愈的疾病。
一般认为，细胞疗法包括免疫细胞疗法、干细胞疗法和其他细胞疗法。
在细胞家族中，干细胞是建设者和修复者，免疫细胞是防御者。
他们共同努力创造健康的人体。
当人体还在生长时，干细胞不断分裂、分化成新的细胞，增加细胞的种类和数量；当身体成年后停止生长时，干细胞可以及时替代和更新衰老或受损的细胞；当外部敌人（如细菌、病毒）入侵，或内部出现反叛分子（如正常细胞突变为癌细胞）时，免疫细胞会迅速识别并消灭它们。
就干细胞而言，根据来源可分为胚胎干细胞、围产期干细胞和成体干细胞。
1、胚胎干细胞是从胚胎中分离出来的干细胞； 2、围产期干细胞是从胎儿出生时的脐带血、脐带、胎盘等附着组织中提取的干细胞； 3、成体干细胞是从成体身体组织中提取的干细胞，如骨髓、脂肪、神经、皮肤等。
用中国科学院广州生物医药与健康研究所研究员裴端庆的话说， “成体干细胞就像大树的树干，胚胎干细胞就像大树的根部。
胚胎干细胞不仅保持无限的自我更新特性，还可以分化成体内各种组织细胞类型被认为是最具临床应用价值的‘通用细胞’。
”但由于胚胎干细胞需要从胚胎中提取，临床应用存在伦理风险。
iPSC 具有与胚胎干细胞相似的分化潜力，可以用成体细胞诱导。
它们解决了再生医学长期面临的伦理问题以及同种异体移植引起的排斥反应。
它们来源方便，可以提供通用和个性化的治疗。
产品能力和更广阔的应用前景。
iPSC 还可以分化为免疫细胞。
目前，源自人iPSC的CAR（嵌合抗原受体）-T、CAR-NK、CAR-M等细胞疗法已上市，并逐步转化为临床应用。
具有里程碑意义的事件是，今年10月，日本千叶大学和RIKEN研究团队宣布，成功完成全球首例基于iPSC分化的NKT细胞移植到癌患者体内。
这也是日本首次尝试利用iPSC治疗肿瘤。
目前临床应用的免疫细胞治疗产品基本都是以患者的自体免疫细胞为原料。
自体免疫细胞治疗产品个体化程度高、生产规模有限、难以控制、制备周期长。
病情进展迅速的患者无法从中受益。
通过 iPSC 技术，可以制备同种异体“现成”免疫细胞治疗产品来逆转身体损伤或疾病。
iPSC 还可用于培养类器官。
九鼎投资在《培养皿中的「微器官」，正撑起生物医药行业又一潜力赛道？》中提到，类器官在精准医疗、新药研发、感染生物学、毒理学研究，甚至公共卫生安全和军事领域都有应用价值。
此外，iPSC还可以与CRISPR等基因编辑技术相结合，在多种类型的细胞中进行精准、靶向的基因敲除或敲入，包括单碱基改变，纠正干细胞基因组中的遗传错误，为个性化治疗增加了新的可能性。
药品。
方式。
据九鼎投资介绍，iPSC作为一项新兴技术，“串联”了免疫细胞治疗、干细胞治疗，甚至类器官培养、基因编辑等技术，展现出巨大的应用潜力。
目前，iPSC 可能是唯一的细胞治疗选择。
2、应用路上的“大山”：技术、成本 理论上，任何类型的体细胞都可以轻松地进行重编程，但iPSC基本上是由容易获得的细胞（例如来自皮肤或血液的细胞）制备的。
以经典的四因子法为例，iPSC的制备主要涉及四大步骤：体细胞的分离培养→介导载体的构建→诱导因子的引入和细胞培养→iPSC的筛选和鉴定。
从最初经典的四因素法，到通过各种手段改进、升级或替换，目前诱导iPSC的技术路线已超过30条。
然而，iPSC的工业应用仍处于早期阶段。
尤其是在安全性方面，山中伸弥和教授曾在学术论文中提到，致瘤性、免疫原性和异质性作为iPSC的固有特性，也是其应用面临的三大挑战。
致瘤性是指 iPSC 的一个重要优势是其无限增殖的潜力，因此可用于制备几种不同类型的人类细胞用于移植。
然而，这个特性是一把双刃剑。
如果细胞在移植后继续增殖，可能会导致肿瘤。
免疫排斥是任何细胞疗法中不可避免的问题。
尽管研究证实了自体iPSC（患者自己的细胞诱导的iPSC）的低免疫原性，但在目前的iPSC项目中，同种异体的“现成”iPSC（其他人的细胞诱导的iPSC）是主流。
它还带来了更大的免疫原性问题。
尽管多能干细胞都是多能且永生的，但不同细胞系之间的多能干细胞在形态、生长曲线、基因表达和分化成各种细胞谱系的倾向方面存在差异。
这种异构性可能会给下游应用程序带来障碍。
据九鼎投资采访，目前业界针对iPSC的致瘤性、免疫原性问题已有较为成熟的技术解决方案，但解决异质性的技术尚不成熟。
解决致瘤性的解决方案包括建立有效的体外定向分化方法、维持严格的纯化程序以及进行后续长期致瘤性实验作为安全性评估。
与普通肿瘤检测方法类似，iPSC肿瘤检测方法包括肿瘤标志物和影像学。
目前应对免疫排斥反应的主要途径是建立iPSC超级供体库并利用HLA（人类白细胞抗原）隐藏技术。
同种异体移植需要使用来自相似同源 HLA 供体的重编程 iPSC，而找到完全匹配的 iPSC 非常耗时、困难且成本高昂。
人群中有一类“超级供体”，其HLA基因位点5是高频单倍体纯合子。
基于这少数供体制备的细胞可以覆盖大量受体，在一定程度上避免大量个体的前瞻性分型，并减少iPSC制造过程的成本和时间。
目前，许多国家和地区都建立了iPSC超级供体库，中国也于2018年制备出了首个“超级供体”诱导的多能干细胞系。
与美国类似，中国人群拥有复杂的HLA，其超级供体只能覆盖大约50%的中国人口。
因此，有必要建立个人iPSC银行作为未来使用的储备。
超级供体库可以提供半相合匹配，但无论是完全一致还是半相合，都存在一定的GvHD（移植物抗宿主反应）和HvG（宿主抗移植物反应）风险。
另一方面，由于HLA基因型在人群中变异较大，iPSC文库的建立相对困难。
CRISPR/Cas9等基因编辑技术可以对杂合iPSC进行基因编辑，并帮助建立HLA纯合细胞。
这项技术称为HLA隐藏技术。
但目前该技术尚不成熟，难以开发成药物。
而且，以这种方式处理HLA可能会对iPSC细胞功能的治疗效果产生影响，并且不能完全排除排斥反应。
为了克服异质性，一些研究人员试图将多能干细胞的“启动”状态转变为“初始”状态。
据报道，有几种方法可以将 iPSC 转化为“原始”或多能性，包括使用化学抑制剂与生长因子的组合。
不过，这项技术尚不成熟，其转化的最初人类干细胞可能会导致过度增殖，在极少数情况下，可能会出现染色体异常。
此技术也可能导致印记丢失。
原始人类干细胞的一个特征是整体低甲基化，在重新分化至引发状态后将被重新甲基化。
然而，大多数印记基因在重新启动的细胞中被擦除，这种异常印记可能会阻碍其临床应用。
对于自体 iPSC 来说，存在巨大的时间和财务成本挑战。
据九鼎投资介绍，iPSC细胞系的建立通常需要2个月的时间，3个月的时间进行扩增，再用3个月的时间将iPSC分化为衍生的靶细胞，然后继续用几个月的时间进行扩增，最后需要半年以上的时间。
年测试细胞。
不会形成肿瘤。
而这一切都必须在GMP条件下进行，这就大大增加了成本。
此外，虽然诱导iPSC的技术路线有很多，但对于iPSC的生产工艺、后处理方法以及移植方法，业界仍处于探索阶段。
九鼎投资的研究表明，iPSC生产过程的难点在于细胞的高纯度纯化，而在再加工和移植方法上需要探索的点包括：iPSC衍生的细胞不能直接导入人体进行治疗。
治疗，并且应该是微囊化或细胞聚集的。
通过其他方式进入。
针对不同的移植部位，哪种后处理方法更有利于细胞定植。
3、开放应用之前，先搭建“基础设施”。
除了临床端，iPSC还有两大应用方向：为制药企业，提供药物筛选CRO服务；用于科学研究，建立疾病模型。
1.药物筛选CRO服务传统的药物筛选主要基于普通细胞模型或动物模型，但存在模型与病理不相符、成本高、周期太长等局限性。
但iPSC具有无限增殖、定向分化、高度恢复病理状态等特点。
优点，应用于药物筛选可以提高效率，降低成本。
具体而言，在药物开发的早期阶段，具有高消除率的药物通常与次优体内筛选测定的不准确结果相关。
目前，提高新药研发效率的障碍是利用非人类动物模型评价药物的靶器官毒性，无法准确预测和评价人体毒性。
例如，啮齿动物实验经常用于预测人类的心脏毒性。
该实验的明显缺点是：成本高、通量低、人类相关性有限、离子通道与人类不同。
使用动物心肌细胞进行的体外实验不能很好地解释人体实验的结果。
iPSC 提供了克服这些障碍的可能性，显示出许多与正常体内细胞相同的特征，例如形态结构、基因表达、功能离子通道、受体表达和电生理特性。
这些特性支持使用 iPSC 分化的心肌细胞进行药物心脏毒性测试。
更重要的是，大规模的药物筛选往往需要很多细胞。
由于iPSC可以在体外无限增殖，因此可以无限地提供用于疾病模型和分化功能细胞的iPSC，并且在工业化制备过程中可以保证细胞批次的一致性和稳定性。
2.建立疾病模型 iPSC技术可以将患者体细胞重编程为患者特异性iPSC，具有明确的疾病相关性和遗传信息，并可以进一步诱导分化为疾病相关细胞类型或类器官模型，从而构建体外疾病模型。
例如，日本冈山大学研究生院的研究小组利用分泌多种炎症物质的人类肝癌细胞系的培养上清液培养小鼠iPSC，诱导iPSC转化为癌症干细胞，然后将癌症移植到肿瘤细胞中。
干细胞移植在裸鼠肝脏中成功建立肝癌模型。
这是全球首次成功制作肝癌模型。
无论 iPSC 如何使用，仍然有一个初步步骤：建立细胞库。
细胞建库通常是指逐渐增加容器数量或扩大容器培养，以获得足够数量的细胞，并分装到足够数量的容器中。
细胞库包括原始细胞库（PCB，又称细胞种子）、主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）。
制造商可以准备自己的细胞库或从外部来源获取。
iPSC文库构建流程主要包括：样本采集——体细胞分离扩增——重编程诱导——iPSC单克隆细胞系筛选——扩增——检测等。
iPSC成体细胞的采集来源主要包括各类成体干细胞库、医用机构样本库、各类机构人类遗传资源库。
目前，全球iPSC图书馆建设正处于起步阶段，公共图书馆（即超级捐赠图书馆）业务是主要业务。
私立图书馆建设未来将有一定的发展潜力。
据九鼎投资介绍，目前国内合法的省/市脐带血库仅有山东、北京、上海、天津、广东、浙江、四川7家，且不会发放新牌照。
这些脐带血库背后都有私营公司，这些拥有牌照的公司在开展私营iPSC银行业务方面具有优势。
短期来看，iPSC私有数据库建设可能会针对高端消费群体。
据九鼎投资测算，不包含房租、水电、实验室人员工资，只包含细胞培养试剂、实验耗材（如离心管、培养皿等）、细胞冻存耗材（如专用冻存液、冻存管）、iPSC身份检测（如多能性、核型等检测）等费用，公司单个iPSC工厂的生产成本为人民币。
这意味着，私人仓库打造的商品单价将在1万元以上。
4、中国企业在全球竞争格局中的机遇与挑战。
据九鼎投资研究，iPSC相关商业模式主要有两种：一是利用iPSC进行细胞治疗，推进临床管线。
二是提供iPSC诱导、谱系建立、扩增、分化、文库建设（包括定制研发生产，CDMO）等技术服务，以及细胞系、细胞培养基等相关产品的销售。
对于iPSC治疗公司来说，其竞争因素主要集中在以下几个层面： 1、成熟稳定的细胞生产和质量控制流程 要确保iPSC治疗产品的安全性，需要从控制细胞培养原材料的质量入手，优化iPSC 培养、分化和批量生产过程。
同时，干细胞制备必须在完全无菌的环境中进行，这对实验室和生产设施提出了很高的环境要求。
根据国家规定，细胞治疗产品的生产必须在B+A级洁净度的实验??室或生产车间进行。
2、中国食品药品检定研究院质量审查认可。
中国食品药品检定研究院是国家法定生物制品质量检验机构，也是三甲医院认可的临床级细胞检测机构。
如果一家企业获得中央检验检疫局的细胞质量审查认证，则意味着其干细胞的质量已达到临床水平。
3、适应症选择：市场上iPSC公司的管线已覆盖多种适应症。
其中心力衰竭、中风、帕金森病尚无治愈方法，实体瘤缺乏有效治疗方法。
这些迹象具有更大的市场价值。
然而，I型糖尿病和白血病有替代治疗方法，而且膝骨关节炎不会严重影响生活质量。
患者为此付出的意愿是比较低的。
4.医院合作认可 大多数干细胞临床研究项目都是由干细胞公司与医院合作进行的。
是否与知名医院有合作关系是判断一家iPSC公司实力的重要依据。
5、产品管线进展 目前，全球尚无iPSC疗法获批上市，已有19个产品已开展临床试验或获得隐性临床试验批准（IND）。
进展最快的管线是澳大利亚上市公司Cynata的CYP-。
利用iPSC来源的间充质干细胞（MSC）治疗骨关节炎，已进入临床3期。
6.专利 日本FCDI（Fuji Cell Dynamics）公司在iPSC的制备、扩增、诱导等技术方面拥有大量专利iPSC分化，特别是CAR-PSC分化为T细胞或NK细胞的专利。
现有权利要求的范围受到保护。
规模较大的其他公司应该小心避免。
如今，从全球竞争格局来看，中国、美国、日本在iPSC赛道上处于世界前列，尤其是中国与美国的差距比较小。
从获得IND批准的企业数量来看，美国有9家企业，中国有6家企业。
作为全球iPSC行业的明星公司，Fate和Century目前在美国的发展并不尽如人意。
Fate成立于2007年，2006年在纳斯达克上市，作为iPSC领域的先行者，创造了全球首个iPSC衍生的通用CAR-T疗法。
今年4月，Fate与强生达成合作：强生旗下杨森公司将为四个肿瘤相关抗原靶点贡献专有的抗原结合域，Fate将研发iPSC衍生的CAR-NK和CAR- T细胞候选产品。
。
候选药物提交 IND 后，杨森将行使相关产品的商业化*许可权。
如果合作顺利，Fate将获得杨森高达31亿美元的财务支持。
但美好的时光并没有持续多久。
今年1月，Fate宣布拒绝强生公司的续约条件并终止合作协议。
将裁员约60%，同时关闭大部分科研项目，全力推进重要项目的运行。
据媒体报道，Fate已处于临床一期多年。
其iPSC产品之所以无法进入第二、三期临床（即关键临床试验），是因为安全性和质量控制未达到FDA（美国食品药品监督管理局）的要求。
临床进展不及预期，这可能是Fate与强生分手的触发因素。
反观Century，成立于2007年，2017年上市时就使用iPSC作为证券简称。
但截至目前，这家“最正宗”公司的产品均未进入临床阶段，且遵循了类似的流程。
命运之路：股价跌幅超过90%，必须大幅裁员、削减管道才能维持公司生存。
在九鼎投资看来，任何新兴技术都需要有人推动和承担风险。
当前iPSC疗法企业发展的核心是攻克技术难关，解决产品安全性和有效性问题。
如果某些技术无法突破，我们应该及时止损，将精力和资源集中到一些成功概率较高的关键管道上，并尽快推动其商业化，这样才能实现良性循环。
在新世界的路上，相比iPSC创新药面临的研发周期长、营销不确定性较大等挑战，九鼎投资认为iPSC库建设等技术服务业务具有“基础设施”属性。
现阶段或许更值得投资关注。
其中，以数据库建设业务为例，规模较大，商业化难度较小，这也是“万能”细胞疗法普及的前提条件。
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