蜂巢资本首期投资20亿，致力于打造电池行业生态圈
06-18
当后续策略不再奏效，投入产出比不断降低，创新药江湖秩序正在重新排列，大家都在寻找新出路出去。
如今，当大家都在谈论FIC与创新的关系和意义时，一种“不合时宜”的策略再次进入人们的视线——旧目标的再利用。
这不是什么新鲜事。
不少海外药企一直将目光聚焦在老目标上。
一些制药公司甚至通过这种模式赚了10亿美元。
在国内，上海谊众可以说是这一战略的大赢家。
随着新药紫杉醇胶束的改进，这个不起眼的产品不仅实现了盈利，还成为首家对外派息的创新药企。
在市场看来，《上海谊众》的创新性或许不够，但它仍然给我们带来了新的思考。
创新药研发该如何找到投入产出比的最佳解决方案？ 或许，更多的创新药企需要从新药立项的角度思考自己是要做先锋还是颠覆者。
/ 01 / 先从上海谊众的股息分配说起。
当明星和biotech还在亏损中苦苦挣扎时，名不见经传的biotech不仅率先实现盈利，还开始向投资者分红。
4月12日，上海谊众公布年度分红方案：以1.44亿股股本为基数，向全体股东每10股派发现金红利3元，共计派发现金红利6400元。
放眼整个生物制药领域，能够实现盈利、派发股息的biotech，堪称凤毛麟角。
更让大多数投资者意想不到的是，相比明星和biotech的管道，这样的公司是最先派发股息的，而且其盈利品种显得技术性和创新性较差。
支撑上海谊众表演的核心产品是紫杉醇胶束。
提起紫杉醇，大多数人应该都很熟悉，紫杉醇是我国肿瘤领域最常用的药物。
尽管紫杉醇原研制剂已上市30年，仿制药无数，但其年销售额仍超过10亿美元。
目前上海谊众上市的唯一产品是改进后的新药紫杉醇胶束。
通过改进剂型，采用胶束的形式，显着增加紫杉醇在水中的溶解度，增加治疗剂量；药物被包裹在里面，避免在体内降解失活，从而减少毒副作用。
在实际临床中，紫杉醇胶束的最大耐受剂量可达到普通紫杉醇剂量的2倍以上，常用剂量为后者的1.75倍。
尽管紫杉醇胶束通过几乎加倍的剂量实现了双倍的ORR，但高剂量也使血液毒性加倍。
然而，这并不影响紫杉醇胶束的释放。
上半年，依托该产品，上海谊众实现营收2亿元，同比增长0.88%；净利润1亿元，同比增长70.73%。
与上海谊众的出色表现相反的是其对研发的投入。
上半年研发投入仅1万元。
虽然这一数字在上半年增至1万元，但与大多数biotech过亿元的研发投入不同。
相比之下，谊众药业的研发投入确实不高。
但不可否认的是，从研发和投资回报来看，这种重用旧靶材的策略确实给上海谊众带来了不错的回报。
/02/老靶子也有春天。
旧目标的新用途并不是什么新鲜事。
尽管近年来基础研究取得了很多进展，也发现了很多潜在的新靶点，但距离最终证明能够造福患者还有很长的路要走。
因此，很多药企在创新的同时，也瞄准了老目标的优化。
其实，困扰老靶标的问题无非就是两点，一是功效，二是安全性。
如果这两个问题能够通过优化得到解决，那么旧目标也能获得新的生命。
上海谊众通过剂型优化，取得了更高的疗效。
复星医药依托咪酯甲氧基进行改进，解决老靶点的安全问题。
依托咪酯是一种咪唑短效静脉全身麻醉药。
其分子结构与依托咪酯相似。
它保留了依托咪酯起效快、恢复快、治疗指数大、循环稳定、对呼吸系统影响小等特点。
优点。
同时，它对依托咪酯的酯侧链进行了修饰，这也使得其对肾上腺皮质的抑制作用较依托咪酯更弱。
目前，该产品已进入Ⅲ期临床试验。
在国外，旧靶材新用的案例较多。
例如，加拿大生物技术公司Inversago的核心管线是一种由旧靶点改造而成的创新药物。
Inversago 的核心产品线是 INV-，一种口服 CB1 反向激动剂。
CB1蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用，因此INV-在减肥、糖尿病肾病等代谢性疾病领域具有治疗潜力。
早在2009年，赛诺菲针对这一目标研发的减肥药物利莫那班就在欧盟获准上市。
当时，这款药物一度被寄予厚望，有潜力成为重磅药物。
不幸的是，这种药物分子无一例外地进入大脑，增加了患者抑郁和自杀的风险。
也正是因为这个问题，这款药物于2016年在欧盟撤市，这个目标也蒙上了灰尘。
如今，随着制药技术的不断发展，这个老目标被重新唤醒进行优化。
Inversago开发的INV分子量较大，极性较强，难以穿过血脑屏障。
这可以防止利莫那班进入大脑并引起神经副作用。
今年8月，诺和诺德以10.75亿美元收购了Inversago，主攻INV-。
通过对安全问题提出新的解决方案，CB1这个老目标再次迎来了春天。
一个更典型的旧靶点新用途可能是在新CNS（中枢神经系统）药物领域。
众所周知，由于发病机制的复杂性，近20年来中枢神经系统领域的药物研发鲜有重要进展。
很多人认为，中枢神经系统创新药物必须有新靶点、新技术才能带来突破。
但事实上，绝大多数中枢神经系统创新药物都是根据已知对特定情绪和认知有影响的靶点进行修改的。
例如，强生公司开发的抗抑郁药艾氯胺酮（右氯胺酮）。
氯胺酮是手术中常用的麻醉剂，俗称“K粉”。
它可能被滥用，因此需要严格控制。
艾氯胺酮是氯胺酮的 S-对映体。
对氯胺酮的分子结构进行了修饰和改进。
它可以通过调节谷氨酸受体功能来帮助修复抑郁症患者脑细胞的神经连接。
它成为近30年来第一个药物。
抗抑郁药被批准用于自杀患者。
这些案例足以说明，新药研发不仅仅是寻找新靶点，更重要的是重新利用旧靶点，创造出具有临床价值的新药，为患者提供新的治疗选择，为制药企业带来回报。
/ 03 / 创新药推广的艺术 当热门靶点过度介入、市场追求更高的投入产出比时，国内外药企对老靶点的改造方案也给我们带来了另一种解决方案 问题思路：与新靶点相比药企齐聚的目标，这种被忽视的老目标更容易带来意想不到的惊喜。
这就是创新药立项的艺术。
俗话说，万事开头难，尤其是创新药物的研发。
新药立项是研发的第一步，也是最关键的一步。
好的创新药从研发之初就需要严谨的规划和布局。
明确创新药研发的大方向，选择什么样的靶点，以及后续药物研发的适应症如何选择。
一旦项目之初选择了错误的方向和靶点，后续的新药研发很可能会崩溃。
这也在 CDE 版本 《年度药品审评报告》 中得到了证实。
在创新药被CDE驳回的原因中，药物研发项目方向选择不当是最常见的问题之一。
回到当下，在创新药立项过程中，随着内卷化的加剧，靶点选择的前移似乎是必然的。
但同时，标的选择越新，需要面对的风险就越高。
在这种情况下，改造老目标的可行性日益凸显。
当然，决定老靶点改造的核心因素仍然是改造药物的竞争力。
过去，可能由于技术原因，老靶标的安全性和有效性难以获得竞争优势。
优化后，只有彻底修补旧目标的安全性和有效性Bug，才能恢复战斗能力。
在创新药的选择上，除了老靶点的新用途外，细分适应症所蕴含的机会也不容忽视。
到目前为止，国内不少创新药企的药物研发方向仍然集中在肿瘤的大方向上。
根据CDE公布的《年度药品评审报告》数据显示，2017年化学药NDA审批中，抗肿瘤药物占55.92%。
在生物制药领域，抗肿瘤药物也占据了半壁江山。
不可否认，肿瘤领域的市场空间相当大。
毕竟K药、O药、DS-等很多明星药物都是在这个领域诞生的。
但与此同时，肿瘤学领域也出现了更多的玩家。
数十家制药公司正在争夺 HER2、claudin 18.2 和 Trop-2 等热门靶点。
从PD-1领域以往的经验来看，最终能够留下名字的领军人物只有少数。
与其在这些热门领域当炮灰，不如在一些小众领域独树一帜。
要知道，由于疾病种类多样，带来的临床需求越来越分散，新药研发的创新机会其实也更加分散。
事实上，现有的创新药研发还存在大量的无人区。
选择大或小也是一门艺术。
当然，这些细分领域蕴含的机会也可能更加丰厚。
与颠覆旧靶点、新用途相比，这是一种寻找未被满足的临床需求的开创性，这也是创新药研发项目立项的关键。
必须先找到未满足的需求，然后才能建立项目的新药产品特性（TPP）和临床开发计划（CDP）。
如果连临床未满足的需求都找不到，只是一厢情愿地依靠部分临床前数据的优势来满足所谓的临床需求，那么你将无法在后续的商业世界中获得药物竞争力。
总而言之，立项是创新药研发的源泉。
合理的立项应充分利用技术可能性，规避风险，为药物研发创造最佳开端。
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