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06-06
最近，60岁的俞敏洪开始学习数学。
不是为新东方寻找新出路，也不是学到晚年。
他希望通过学习数学，可以“减少患阿尔茨海默病的可能性”。
在医学上，“阿尔茨海默氏病”也称为阿尔茨海默病（AD）。
这是一种比癫痫更严重、死亡率仅次于肺癌的疾病。
世界上每3秒就会发生一例阿尔茨海默病。
中国数万患者中，仍有万人患有“中年痴呆症”。
据世界卫生组织数据，我国中年人（41-60岁）多达12.5%患有阿尔茨海默病。
制药企业是这一群体的最大希望。
但现实往往是残酷的。
如果你生产创新药物，你很可能会死，但如果你生产治疗阿尔茨海默病的创新药物，你永远不会死。
关于AD药物研发，业内经常提到的一句话是“失败率99%”。
在全球十大死亡原因中，阿尔茨海默病是唯一缺乏有效治疗方法的疾病。
-1- “你是我妹妹吗？”欢妈妈的反问，让正在上海工作的任欢彻底崩溃。
她躲在卫生间里放声大哭：“我一直以为我是这个世界上她最不会忘记的人。
”任欢的母亲是中国数万名患有阿尔茨海默病的患者之一。
四年前，欢妈妈只是有点迷失方向，出门时经常坐错公交车。
后来，她开始记不起最近发生的事情，刚才讨论的话题也会在脑海中转瞬即逝。
后来，浣妈渐渐失去了理智，变得残疾，甚至大小便失禁。
最后，她甚至忘记了自己最亲近的亲人……阿尔茨海默病在世界上被发现已经很多年了，但仍然没有一种药物可以消除它。
美国FDA批准的6种药物只能缓解症状。
2006年，德国医生阿莱斯·阿兹海默发现了一名51岁的病例。
同年，病人去世。
2017 年，阿尔茨海默氏症博士发表了研究成果，这些成果被纳入医学文献中。
然而，由于研究材料获取困难以及体内成像技术的缺乏，阿尔茨海默病的研究进展缓慢。
直到大约在同一时间，“阿尔茨海默病的病因”才取得突破。
当时，一位名叫克劳德·威希克（Claude Wischik）的澳大利亚年轻人前往英国剑桥大学学习。
他从阿尔茨海默病患者脑部斑块中分离出“Tau蛋白”，并首次提出Tau蛋白可能是阿尔茨海默病的病因。
不久之后，一种叫做“β淀粉样蛋白”的物质也出现了。
美国麻省总医院的学者在患者体内发现了患有阿尔茨海默病的基因突变。
这些基因突变会导致β淀粉样蛋白在大脑中积聚。
他们认为，大脑中积累的β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的罪魁祸首。
全球有数以万计的患者患有阿尔茨海默病。
这无疑是一片蓝海。
巨大的市场需求驱使各大药企纷纷加入AD药物的研发。
据美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的数据显示，罗氏、拜耳、默克等制药巨头迄今已在该领域投入超过1亿美元。
然而大部分资金都被浪费了，近一半的新药在第一个临床阶段就失败了。
“战局”极其惨烈。
数据显示，2018年，全球有一款阿尔茨海默病药物在临床试验中失败，临床失败率超过97%。
2019年是AD药物上市的高峰期。
近十年来，FDA批准了5个治疗阿尔茨海默病的创新药物，包括First Horizo??n的他克林、日本卫材的多奈哌齐、瑞士诺华的卡巴拉汀、美国强生的加兰他嗪。
来自 Min 和 German Merz 的美金刚。
但年后AD领域连续16年没有新药上市。
他克林也于2018年从美国市场撤出，因为它会引起严重的肝毒性。
礼来公司的 Solanezumab 被寄予厚望，因为它是少数能通过第二阶段临床试验的药物之一。
但遗憾的是，即使在礼来公司CEO退休后，Solanezumab也没有上市，最终在第三期夭折。
数亿美元的投资和前景不明朗，让不少药企“投降”。
市值数万亿的辉瑞公司宣布，由于研发成本高、疗效不佳，将不再尝试开发治疗阿尔茨海默病的新药。
-2- 在大洋彼岸，一群人开始另寻出路。
中国是阿尔茨海默病病例最多的国家之一。
据《中国阿尔茨海默病报告》数据显示，2018年中国患有阿尔茨海默病和其他痴呆症的人数为1万人，约占全球总数的五分之一。
而且，中国患有阿尔茨海默病的患者中，有近13%仍然“年轻”。
40岁的胡俊杰是患有老年痴呆症的患者。
胡俊杰性格开朗，与丈夫在山东德州经营一家熟食店。
四年前，她患上了阿尔茨海默氏症。
曾经能歌善舞的胡俊杰，现在既不记得歌词，也不记得曲调。
像胡俊杰一样，年轻时患有阿尔茨海默病的中国人有数以万计。
世界卫生组织数据显示，中国患者阿尔茨海默病患者中，41-60岁的中年人占比高达12.51%。
耿美玉，胡俊杰山东研究员，中国科学院上海药物研究所研究员。
阿尔茨海默病是她的研究兴趣之一。
当时，国际制药巨头纷纷在AD药物上苦苦挣扎。
当时的热门话题就是开始进入耿美玉视野的“脑肠轴”。
既然为你的大脑做文章不起作用，为什么不尝试为你的胃做文章呢？所谓“脑肠轴”，是指大脑和肠道紧密相连，可以相互影响。
例如，当人们情绪紧张时，可能会出现腹泻、腹痛等反应。
耿美玉介绍，GV-（9-1期）可以通过抑制肠道菌群特定代谢物的异常增加，减轻外周和中枢炎症，从而改善认知功能障碍，治疗阿尔茨海默病。
清华大学生命科学学院教授钟毅和清华大学药学院教授王健从“遗忘机制”入手。
“在阿尔茨海默病中，遗忘机制过于活跃。
这个名为‘Rac1’的调节旋钮可以调节遗忘机制。
”钟毅表示，通过针对Rac1介导的遗忘开关来设计治疗方案，或许有可能找到治疗阿尔茨海默病的方法。
阿尔茨海默病的治疗方法。
新药的研发需要大量的投入。
钟艺找到了联想，耿美玉追上了卢松涛。
今年4月13日，钟一创办的卓凯生物科技完成数千万元B++轮融资，由联想旗下君联资本独家投资。
卓凯生物由钟宜于2008年创立，但直到2018年才首次获得融资。
获得融资的卓凯生物也加快了新药研发的步伐。
2019年，卓凯生物完成Rac1靶向分子筛选，建立小分子药物JK-1研发管线； 2020年3月，JK-1获得国家食品药品监督管理局药品审评中心隐性批准临床试验，并于9月完成首次试验。
加入小组。
作为全球首个从失忆角度治疗阿尔茨海默病的新药，JK-1目前已接近完成Ia期临床试验，预计今年下半年进入II期临床试验。
另一边，耿美玉向绿谷药业的陆松涛介绍了GV-。
卢松涛曾经是保健品大亨。
与史玉柱分开后，卢松涛凭借他的灵芝，被包装成“抗癌神药”，俘获了不少老年人的心。
后来绿谷频频被起诉，其产品多次因发布违法广告而被点名。
在佛教大师南怀瑾的太湖书院隐居一年多后，陆松涛出隐后发誓要做“人类最期待的良药”，于是耿美玉带着GV-来了。
2020年11月，全球阿尔茨海默病市场16年无新药上市的魔咒被打破。
国家食品药品监督管理总局有条件批准GV-作为国家一类新药上市。
这也是我国第一个治疗阿尔茨海默病的药物。
原药。
据卢松涛介绍，只要服用该药，患者的轻中度阿尔茨海默病症状将在6-9个月内明显缓解。
您甚至可以写小说并出版。
-3- 听起来好像很高兴，没想到半路教授就出现了。
2019年1月21日深夜，北京大学教授终身教授饶毅发表了震惊中国学界的举报信。
耿美玉和她领导的GV研发被推到了最前线。
争议主要有三点：学术造假、作用机制不明确、临床试验不充分。
对于学术造假问题，官方的结论是“不存在造假”。
但GV-本身的药效仍存在诸多疑问。
一方面，GV III期临床周期太短，只有36周。
要知道，礼来公司的Solanezumab在40周时被认为有效，但到了80周时，该药物被证明无效。
另一方面，GV-在中国属于“附条件上市”，这意味着上市后仍需进行药理机制和安全性研究。
不过，这并不影响GV在市场上乘风破浪。
GV-上市23天内销售额达到1.79亿元，缺货更是常见。
就在三个月前，GV-获得FDA批准，目前正在进行国际二期临床试验。
这段冰与火的经历，美国制药巨头博根也深有体会。
就在GV-获国家药监局批准上市一年半后，2018年6月，博根公司的Aducanumab获得FDA批准，成为史上第6个获得FDA批准的AD新药。
当晚，博根股价暴涨，触发两次熔断，公司市值一日增加1000亿元。
有专家甚至预测Aducanumab将成为峰值销售额突破100亿美元的“下一代药王”。
与市场的乐观反应形成鲜明对比的是，科学界的强烈反对。
因为临床试验表明，患者的阿尔茨海默病使用阿杜卡单抗后，认知能力的改善没有统计学意义，而患者的认知能力有一定程度的改善，有统计学意义。
换句话说，有些统计结果并不真实可靠。
此外，患者在使用Aducanumab后出现了严重的副作用。
根据博根公布的数据，接受大剂量Aducanumab的患者中，三期试验中35%的患者出现脑水肿，约20%的患者出现微出血。
今年11月，FDA召开外部专家组会议，讨论Aducanumab生物制剂许可申请。
当时，专家们一致认为，没有“强有力的证据”证明该药物有效，因此拒绝了博根将该新药上市的申请。
但如今，时隔7个月，Aducanumab突然再次获批，引起学术界的不满。
哈佛大学生物伦理学家Kesselheim甚至认为“Aducanumab的批准可能是美国近代历史上最糟糕的药物批准决定”。
但不可否认的是，正是这些看似“糟糕的决定”，给了药企继续研发的机会。
冲动也让患者给数以百万计的阿尔茨海默病患者带来了希望。
Aducanumab获批后，礼来公司也不甘示弱，向前迈出了一小步。
其阿尔茨海默病药物donanemab获得美国FDA突破性疗法认定。
今年4月8日，多纳单抗刚刚在中国提交临床申请。
国内药企也在加速阿尔茨海默病新药的研发。
2月28日，先声药业（.HK）与德国公司Vivoryon宣布，在华联合研发的阿尔茨海默病新药SIM获得国家药监局药品审评中心批准，进入中国临床试验。
新华制药（56.SZ）与沉阳药科大学联合研发的OAB-14已完成药物设计、初步药物毒性评价等发现阶段的全部工作。
此外，还有康弘药业（73.SZ）、长春高新（61.SZ）等药企在阿尔茨海默病领域有布局。
据不完全统计，2018年阿尔茨海默病领域发生了74起融资事件。
这是一场中美之间的赛跑，也是患者治疗阿尔茨海默病的接力赛。
尽管一些新药的批准看似“糟糕的决定”，赛场上的资本看似无情，但它们却是患者能抓住的唯一救命稻草。
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