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06-18
作者|宛辰编辑|景宇想象一下，如果你是一位患有心脏病的患者，支撑你生命的“发动机”即将熄火，你需要用另一个人的心脏来代替它。
是唯一的选择。
然而，医生遗憾地告诉你，即使你在候选名单上，你仍然需要等待3年的时间才能获得可供移植的心脏。
你觉得如何？事实上，每年有数十万患者陷入这种无法解决的困境。
数据显示，我国只有6%的患者能够及时匹配捐献器官。
放眼全球，这个数字已经不能再提高了——毕竟，能够捐献的器官数量极其有限。
为了扩大捐献器官的“供应”，科学家们甚至想出了一个听起来有点荒唐的计划：将动物器官移植到人类身上。
对于很多人来说，这样的想法是闻所未闻的，甚至是可怕的。
事实上，这种可能性已经被探索了几十年，尽管实现起来并不比登陆月球容易。
不过，好消息来了。
2018年1月7日，57岁的Bannet·David因心脏衰竭，不适合其他治疗，接受了猪心脏移植手术，活了近两个月（59天）。
对此，业内人士表示，超出了自己的预期；毕竟，David在手术前也患有严重的基础疾病及其并发症。
2016年5月9日，马里兰大学医学院纪念历史上第一个接受转基因猪心脏移植的人David·班尼特。
此前六个月，三名脑死亡患者接受了猪肾移植，观察期间猪肾功能良好。
近一个月来，又有两名脑死亡患者也接受了猪心脏移植，72小时观察期内未出现超急性免疫排斥反应。
这6起案件共同传递出一个信号：猪正在为人体器官短缺带来希望。
对于几十年来一直在黑暗中工作的研究人员和企业家来说，这样的希望无疑是一剂强心剂。
如果用猪作为人体器官供体的技术路线被验证可行，那将和战胜癌症一样意义重大。
它将成为医学界的圣杯，每年延长数十万人的生命。
作为器官移植的主角，“供体猪”也开始走红。
这些看上去很普通的小猪，每头的“研发”成本在百万元左右，“太贵了，吃不完”。
同样，开发和饲养供体猪的公司也开始受到更多关注，这似乎正在推动猪作为人体器官捐献者更进一步。
“佩吉”上台。
事实上，将动物器官移植到人体的技术路线，即异种移植，才是器官移植的鼻祖。
数百年前，人类想到的第一个器官捐献者是动物。
当时还没有器官捐献，也没有可以用于移植的人体器官。
然而，由于动物器官移植到人类身上的情况较差，因此考虑了人类捐赠。
经过多年的探索和实验，目前，供体器官作为器官移植的供体已成为器官移植最有效的手段。
然而，新的困难是，可供使用的人体器官数量始终非常有限，供不应求。
异种器官“不得不”再次进入人们的视线。
但这一次，异种移植已经探索了近一个世纪。
从事这一领域40年的陈中华教授将这一探索过程概括为“四次破冰之旅”，其间经历的“冰冻期”分别为37年、11年、30年。
他说，每次遇到瓶颈和失败，这次探索就被迫暂停，直到下一次机会。
显然，在最近一次崩溃之前，异种移植已经被边缘化了 30 年。
陈中华教授称之为“沉默30年”，但这并不是沉默30年。
20世纪90年代，猪取代猴子成为理想的器官捐献者。
这是因为猪的器官大小与人类相似，易于基因改造，并且具有繁殖速度快等优点。
基因编辑猪可以最大限度地减少人体器官的免疫排斥。
异种器官移植已进入以猪为供体的研究探索阶段。
与此同时，克隆、免疫抑制剂等生物技术的发展，再次为异种器官移植提供了动力。
泰铢逐渐积累，直到近一年发生的故事终于打破了三十年的沉寂。
今年9月、11月和12月，两个美国团队将基因编辑的猪肾移植到三名脑死亡的人类受体体内。
移植器官存活2天以上，未出现超急性免疫排斥反应。
这三个案件令人惊讶，因为它们来之不易。
此前，基因编辑猪器官只能移植到非人灵长类动物（如猴子）体内验证其安全性和有效性，不允许在人体上进行临床验证。
尽管非人类灵长类动物在基因上与人类有 80% 到 90% 的相似度，但它们仍然有很大不同。
这就产生了一个悖论：即使不断将猪器官移植到猴子身上进行实验，也无法替代人类。
如果无法验证移植到人体的安全性和有效性，就无法进行临床试验。
直到纽约大学罗伯特·蒙哥马利教授提出建议，这个悖论才得到扭转。
蒙哥马利教授认为，可以在猴子和人类之间插入一个亚临床模型，即脑死亡患者。
如果实验成功的话，进入人体实验就不会有那么大的争议了。
这个巧妙的提议终于在2006年获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
最令人兴奋的事情发生在2016年1月7日，当时一位名叫David·贝内特的患者患有严重的心脏病，不适合人类使用。
心脏移植。
主治医生 Bartley Griffith 博士向美国 FDA 申请了特殊同情用药批准。
根据规定，医生在用尽所有治疗方案后，可以采取实验性治疗。
David本人同意接受基因编辑猪的心脏移植手术。
David接受的基因编辑猪心脏｜来源：马里兰大学医学院 手术后，David健康状况良好，甚至在医护人员的陪同下观看了超级碗比赛。
最终，基因编辑猪心脏让David的生命延长了59天。
至此，探索了数十年的基因编辑猪终于“意外”首次在人类身上得到验证，并延长了人体寿命近两个月。
这个“第一次”令人兴奋。
相比之下，2006年首例人对人心脏移植手术仅让患者存活了18天；在2008年的异种移植中，移植了一位名叫Baby Fae的小女孩狒狒的心脏，只存活了21天。
毫无疑问，David案在异种器官移植领域迈出了里程碑式的一步。
此前，基因编辑猪由于伦理法规的原因一直难以验证，这也是这条创新赛道变得更具挑战性的地方。
所以一次偶然的机会，当Bannet·David收到一颗猪心并存活了两个月后，这个案子就受到了行业内外人士的极为珍惜。
对于David死因的解读，也成为了验证当前技术路线是否成熟甚至是对错的标准。
人们对它“寄予厚望”，认为这将是猪作为异种器官捐献者成功之前的曙光。
毕竟，这是二十年来最大的突破。
如果这条技术路线成功，将为数十万人带来生存的希望。
终于，6月22日，“检验报告”来了。
四大顶级医学期刊之一《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于Bannet·David基因编辑猪心脏的论文。
主治医生团队首次详细披露了他的死因。
结果表明，目前的异种移植技术可以解决猪与人之间的超急性免疫排斥问题。
不过，David心力衰竭的原因还有待进一步探讨。
可能是被猪巨细胞感染或者其他不明原因感染。
影响。
也就是说，虽然该技术路线前景广阔，但还需要更多的临床案例来检验和迭代经验。
值得注意的是，美国FDA近期将据此确定临床试验的可能性。
当David的案例给异种器官移植带来新的希望时，作为器官捐献者的仔猪，以及它们的研发和繁育公司也成为了人们关注的焦点。
如何打造“百万金猪” 可以想象，如果要“生”出一头可以用于器官移植的供体猪，它与一般用来食用的肉猪完全不同。
专门开发和培育器官供体猪的中科奥格公司创始人潘登科告诉极客公园，这些小猪“太贵了，没人吃得下”。
与养六七个月然后出售的猪不同，中科格饲养的供体猪是迷你猪。
他们的器官大小与中国人相似，身体比例匀称。
为了遗传稳定和规模化养殖，还要求此类猪具有良好的抗病能力和繁殖性能。
这样，经过一代代的繁育和迭代，基因编辑的供体猪最终可以成为“人化”的猪。
如果将这样的猪器官放入人体，人体就能将其识别为“自己的一份子”。
，然后接受它。
由于供体猪的器官将来将用于拯救生命，因此对其保存的环境——养殖基地——的要求相当严格。
工作人员表示，要“像婴儿一样养着，连酒店（客人）或者ICU病人都不能住这么高档的地方”。
这尤其体现在生物安全相关措施上。
供体猪养殖基地要求达到“超洁净基础”环境标准，且携带病原微生物越少越好。
在专门从事动物实验的饲养员的照顾下，供体猪吃的所有牛奶都必须经过消毒，饲料配方必须可追溯，以防止任何潜在的微生物感染。
有趣的是，供体猪在分娩时也需要像人类一样进行剖腹产。
这并不是为了防止仔猪难产，而是为了防止仔猪通过产道（可能含有微生物），在相对无菌的子宫中包裹时分娩。
仔猪被切下来并放入消毒培养箱中进行仔细维护。
从仔猪出生的那一刻起，追踪其整个生命周期的文件就会被全年无休、每天 24 小时记录和监控。
这样，它的谱系、基因鉴定记录、疾病、状况，甚至日常的生理生化指标都可以追溯。
之后，需要什么时候、什么基因型的猪进行养殖，猪就会“去”测试效果，一代、二代、三代……不断迭代优化，作为产品不断改进，直至达到标准供临床使用。
目前，中科科技GTKO迷你猪已经迭代了11代。
器官捐献者-GTKO五指山小型猪|图片来源：中科大毛 事实上，对于“敲除或插入哪些主要基因”，业内已经有共识，即：敲除猪的几个特定基因，以防止免疫排斥和器官异常生长；与此同时，一些特定的人类转基因被敲入，以促进调节功能蛋白的表达。
那么为什么我们还需要不断探索基因组合和育种迭代呢？甚至基因型的迭代也成为育种供体猪的核心竞争力。
潘登科解释道：“得到一头好的人源化基因猪就像中了彩票一样。
” “敲除或插入某些基因很容易，但表达一个基因就没那么容易了。
“验证效果后，这些基因是可以稳定遗传的，其他人做的时候也能达到一致的结果。
”这需要大量跨领域的关键技术和临床经验，中科奥格的技术积累与经验是分不开的。
创始人潘登科本人。
2006年，潘登科毕业于中国农业大学，获博士学位。
今年，他和他的团队培育出了中国第一头体细胞克隆猪。
2000年开始，他专注于异种移植研究。
2010年，他决定打造异种器官移植产业平台，创立中科奥格。
举个例子，“美国同事编辑了一个基因，表达效果特别好，但六七年后你可能无法模仿。
”如果某个基因的表达效果不好，那么就需要更换其他基因来尝试。
修改一两个基因后，我们需要继续选育、选育，直到出现最理想表达效果的基因组合，然后才能培育出稳定的产品，发展出种系。
这是培育供体猪的最终目标。
一方面，要迭代真正符合人类标准的猪。
人类接受基因编辑猪器官移植后，移植效果至少与人体器官捐献相同，甚至更好。
另一方面，要能够批量、一致性地生产供体猪，达到稳定的产品水平，能够响应市场需求。
供养猪，迎风起飞。
理论上，一旦确定了猪的基因匹配，就可以像生产工业产品一样，以工厂化、标准化的方式“生产”器官。
这意味着患者可以随时进行移植，按需接受治疗，不受时间、数量或质量的任何限制。
基于这一前景，一些企业已经开始工业化培育这种供体猪。
从基因编辑，到克隆，再到种系育种，他们逐步建立了供体猪一站式育种平台。
早在2017年，德国团队就投入大量资金进行未来20年的产业布局，培育转基因猪和异种胰岛、心脏和肾脏。
在美国，供体猪的探索更为活跃，出现了许多产学合作研发的案例。
这次为Bannet·David提供猪心的是行业领军企业Revivicor。
Revivicor的前身PPL Therapeutics于2001年成功培育出世界上第一只克隆羊Dolly，积累了深厚的技术。
值得注意的是，2016年，Revivicor被美国生物制药巨头United Therapeutics收购。
就异种移植领域的探索而言，2006年，Revvivicor成功培育出α-gal基因敲除猪。
这些猪于 2016 年获得 FDA 批准，可用作人类的治疗选择。
Revivicor的Galsafe猪已敲除对人体免疫力不敏感的猪基因｜来源：Revivicor官网 另一家公司，成立于2000年的eGenesis，在基因编辑方向的异种移植解决方案上取得了突破。
其创始人乔治·丘奇教授和杨露涵博士均来自哈佛大学。
该团队希望利用CRISPR基因编辑工具创造出安全且与人类相容的猪器官。
2019年，eGenesis获得1.25亿美元C轮融资，计划年底申请临床试验。
此外，这个行业也有一些中国企业。
其中，行业知名企业湖南赛诺已深耕该领域20年；他们的最终目标是通过猪胰岛异种移植来缓解糖尿病患者的生活困难。
显然，这个领域的创业者需要长期的努力，这个领域的创业者需要坚定的信念才能坚持下去。
毕竟，供体猪的技术路线目前还没有明确的、有前途的前景。
而这样的信念往往来自于特殊的同理心。
一方面，跳入这一赛道的企业家看到了供体猪的技术前景——缓解无数生活困难；另一方面，很多人押注在这条赛道上，都是因为无法拒绝的原因：自己曾经是病人，或者家里有这样的病人。
提出上述亚临床模型的罗伯特·蒙哥马利教授曾一度是心脏病界的王牌。
四年前，他接受了心脏移植手术，这促使他考虑异种移植选择。
近年来，他致力于推动异种器官移植：从提出亚临床模型，打破无法去临床的悖论，到最终实践亚临床模型（脑死亡患者猪肾移植的两例）上述都是由 Montgometry 团队领导的），他继续将供体猪推向临床实践。
确实，除了这样的原因，很难想象花几十年的钱仅仅为了改变一个人的生活的可能性。
毕竟，异种移植的整体技术路线仍处于早期阶段，不确定性较大，回血周期较长。
尤其是近十年来，投资高、周期长、不确定性高，让投资者不愿意碰项目。
幸运的是，这种困境似乎得到了缓解。
过去一年，猪器官移植人体的临床试验让更多人看到了供体猪的前景。
越来越多的人开始了解这条解决器官短缺的技术路线，相关领域的产学研也展开了更多的合作。
这让参与其中的企业家普遍保持乐观。
毕竟很多领域的创新突破都是由极端案例推动的。
与此同时，硬科技理念下，不少投资者开始关注生物医药赛道，异种移植也变得更加容易被看到。
当然，这个赛道还是需要更多的经验积累，但是参与的人越多，这件事就越有可能获胜。
正如现代移植之父托马斯·斯塔兹尔一生经历了三个异种移植周期的愿景一样：历史告诉我们，昨天还被认为不可想象、今天几乎无法实现的事情，往往明天就会成为例行手术。
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