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06-18
，9个月销售额破亿美元，市值飙升至1亿美元，位居欧洲上市公司第一超过丹麦的年度GDP。
这是丹麦生物制药公司诺和诺德的最新成绩单。
这也是掀起了全球行业狂潮的一份成绩单。
甚至还激发出了一份更大的成绩单：* 1亿美元的“全球顶级制药公司”。
创造这一切的，是一种新的神药——威戈维索马鲁肽（Novota），以及其背后的“GLP-1”。
01 新王炸 如果问，现在世界上功效最强大的神药是谁？答案一定是：诺和诺德的索马鲁肽Wegovy。
新一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素样肽-1）受体激动剂司马鲁肽Wegovy最初被FDA批准用于注射剂（Ozempic）和口服片剂（Rybelsus）两种药物类型，新型降糖药主要用于治疗2型糖尿病的药物。
但现在，它被视为肥胖者的福音，一鸣惊人。
关键的转折点发生在2017年，诺和诺德提出申请，FDA批准了Wegovy的减肥适应症。
通俗地说，就是可以用来减肥。
2017年，依靠这一新的治疗效果，全球年销售额仅为35亿美元的索马鲁肽实现了全球营收1200万美元，一款药物就占到了诺和诺德整体营收的47%。
特斯拉创始人马斯克是Wegovy的忠实用户。
2010年，他在推特上发帖表示，自己一个月减掉了9公斤。
秘诀就是禁食并定期服用 Wegovy。
这条推文迅速传遍全球，让Wegovy成为时尚，也让Wegovy在新的一年更受欢迎。
11月2日，诺和诺德公布第三季度业绩报告。
索马鲁肽（包括注射用抗糖尿病药Ozempic、口服抗糖尿病药Rybelsus和注射用减肥药Wegovy）再次成为销售额的最大贡献者*主力。
报道称：前三季度，诺和诺德仅索马鲁肽的销售额就达到3200万美元，同比增长86%。
受欢迎之际，诺和诺德进一步火上浇油：2019年8月8日，诺和诺德公布了一项历时5年、参与17000人的III期试验（SELECT临床）结果。
结果显示，对于无糖尿病史的超重或肥胖成年人，每周一次皮下注射 2.4 mg 索马鲁肽，与安慰剂相比，主要不良心血管事件的风险降低了 20%。
既往临床结果显示，没有2型糖尿病的肥胖或超重成年患者在接受索马鲁肽治疗68周内平均体重减轻17-18%，安全且耐受性良好。
。
不仅可以减肥，还可以降低重大不良心血管风险，让这款原本为2型糖尿病患者设计的抗糖尿病药物牢牢占据了减肥药物领域的新王座，销量不断增长。
翱翔。
预计索马鲁肽全年最终销售额有望逼近1亿美元，有望很快取代K-drug（抗癌药Keytruda），成为全球新一代药王。
K-drug被誉为抗癌神药，由美国制药巨头默克公司研发，2016年获批上市，全球年销售额高达3700万美元。
Wegovy是否会超越K-drug还不得而知，但在资本市场上，凭借索马鲁肽飙升的诺和诺德已经超越了默克。
在Wegovy尚未获批减肥适应症的当年年底，诺和诺德的市值仅为1亿美元左右，而同期默沙东的市值约为1亿美元。
但截至今日：诺和诺德的市值已飙升至1亿美元以上，而默克却总计减少了近1亿美元，至1亿美元左右。
如此受欢迎的索马鲁肽在近30年前几乎被诺和诺德（Novo Nordisk）边缘化。
02 艰难之路 自2000年胰岛素诞生以来，它就成为治疗糖尿病的唯一疗法。
然而，胰岛素可能会导致低血糖，甚至严重低血糖甚至死亡。
因此，人们不断寻找和探索治疗糖尿病的新药。
天然GLP-1于2010年首次被发现。
十年后，科学家发现GLP-1可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、降低血糖。
这意味着它有机会挑战胰岛素的地位。
但遗憾的是，GLP-1虽然具有“降血糖”特性，但注射到体内后不到2分钟就被降解。
糖尿病患者需要长期有效的药物，每2分钟注射一次显然是不现实的。
GLP-1开发成药物的机会微乎其微，这一共识当时得到了业界的认可。
大多数药企已经开始放弃继续研发GLP-1专利药的想法，诺和诺德就是其中之一。
此外，当时诺和诺德因工厂污染而受到FDA制裁，并进行了大量裁员。
内忧外患之下，不受欢迎的“明星项目”GLP-1成为裁员的“重灾区”。
伟大的产品背后都有传奇故事。
此次创造“索马鲁肽”故事的主角是一位女科学家。
2008年，Lotte Bjerre Knudsen作为当时团队中最年轻的研发研究员，刚刚休完产假回来。
她面临的“最大的情况”是：她的胰高血糖素肽-1（GLP-1）研究部门几乎被解雇。
老板走了，同事也走了。
一句“你搞清楚GLP-1”，洛特一夜之间被迫成为主角。
她愿意站出来，因为她没有博士学位，在行业和公司不受重视。
当时，洛特暗暗下定决心：一定要在GLP-1项目上做出一番成绩。
然而，克服GLP-1难以生产药物的挑战，尤其是降解速度过快，是业界无法回避的问题。
面对几乎不可能完成的任务，经过几个月的探索，Lott总结了三个可能的突破方向，包括改变GLP-1的核心分子使其不易被降解、使用抑制剂降低降解率以及赋予GLP-1 1、佩戴一层“护身符”，使其在体内循环时不致受损。
经过无数次的试验和碰壁，Lott 和他的团队发现开发药物最有希望的方向是给 GLP-1 穿上一层保护衣。
然而，从众多候选药物中找到一种“合适”的药物来保护GLP-1并不容易。
由于两年多研发毫无进展，诺和诺德管理层的耐心已经耗尽，他们直接下了最后通牒：如果一年内无法研发出可成药的GLP-1，公司将彻底放弃。
停止GLP -1 项。
付出就有收获。
洛特的团队找到了一种候选药物，后来诞生了“利拉鲁肽”。
然而，这种药物一开始的稳定性并不好。
最终，他们在药物中添加了类似“支架”的支架。
间隔，这使得 GLP-1 的过期时间慢得多。
2009年，改良版“利拉鲁肽”诞生。
这次新药的半衰期可以达到12小时，达到“制剂药”的标准。
这是GLP-1成为治疗糖尿病药物的漫漫长路中的关键一步。
然而新药研发却有九死一生，利拉鲁肽的诞生过程也相当惊心动魄。
在动物试验中，由于观察到注射利拉鲁肽的小鼠患甲状腺癌的风险增加，该项目差点夭折。
此后，在进入临床人体试验时，它遇到了引起恶心副作用的挑战。
“谁愿意接受一种吃下去就会呕吐的药呢？”不甘失败，洛特尝试了各种方法，最后发现就像“少吃多餐”一样，在正式用药前一周给予少量，有助于人体感觉好一些。
更快地适应这种新化合物。
利拉鲁肽的发展并不迅速。
毕竟在20世纪90年代，诺和诺德最畅销的产品仍然是胰岛素产品，而当时GLP-1团队很难从胰岛素部门榨取一些资源。
这也导致利拉鲁肽的临床开发被推迟了数年。
直到2000年，礼来公司的全球一流GLP-1药物艾塞那肽上市，成功启发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物。
连续20多年失败、几乎被整个公司不喜欢的Lott团队突然火了，甚至受到管理层的压力：“为什么GLP-1产品的开发这么慢？”五年后，即 2016 年，Lira Lutide 早就该用于治疗 2 型糖尿病。
从降糖到减肥适应症，利拉鲁肽其实一开始就遭遇了强烈的反对。
过去几十年来，不少肥胖药物获批上市，但大多因安全问题退出市场，包括罗氏的西布曲明、赛诺菲的利莫那班、卫材制药的洛卡赛林等。
也出现了强烈反对的声音。
例如，2016年，相关药企一次性赔偿48.3亿美元，解决了芬氟拉明和右芬氟拉明的所有诉讼。
从安全到利润考虑，诺和诺德CEO兼医药部负责人认为，肥胖是个人生活方式选择不当造成的，比如暴饮暴食、不愿意运动、缺乏自律等，经过半年多的劝说经过 Lott 的劝说，几位高管最终改变了主意，支持启动临床试验来评估 GLP-1 药物治疗病理性肥胖的效果。
2016年，诺和诺德的利拉鲁肽获得美国FDA批准用于治疗肥胖症，开创了新一代减肥药的先河。
利拉鲁肽减肥数据 今年，在领导GLP-1项目20年后，洛特成功通过了丹麦哥本哈根大学医学博士论文答辩。
有了利拉鲁肽的成功经验，尼安洛特的研发团队对其非常熟悉。
就像利拉鲁肽一样，他们发现该化合物在人体内的半衰期约为数小时，高峰值和谷值之间的差距很小。
在体内代谢具有平缓的浓度变化曲线，使其非常适合开发为每周一次的注射药物。
法语中“周”的意思是“semaine”，因此药物名称“semaglutide”诞生了。
它的标准半衰期为7天，每周给药一次，血药浓度稳定。
今年6月，第二代GLP-1受体激动剂索马鲁肽除2型糖尿病适应症外，再次获批用于肥胖适应症。
成功跨越从降糖到减肥的边界，索马鲁肽开始瞄准新一代药王，也点燃了蛰伏多年的减肥市场。
03 全球热潮 诺和诺德并不是唯一的减肥神药。
当索马鲁肽风靡全球时，自GLP-1时代就与诺和诺德并肩挑战的美国礼来公司也大力加大了降低减肥风险的力度。
糖能减肥耕耘和收获。
从最新进展来看，礼来公司在这场日益激烈的“两王之争”中甚至后来居上。
就在11月8日，礼来公司的重磅减肥药替泊肽获得FDA批准上市。
此前，礼来公司基于对减肥药的超预期，股价持续飙升，并于今年8月成为史上首家市值过亿美元的制药公司。
对于诺和诺德来说，更大的麻烦在于，在Ⅲ期头对头试验中，替泊肽在降血糖和减肥效果方面表现优于索马鲁肽。
面对礼来公司减肥药替泊肽的威胁，诺和诺德也在寻找方法来维持其在索马鲁肽减肥药市场的强势地位。
礼来公司替泊肽获批不到一周，2019年11月14日，诺和诺德在ClinicalTrials.gov网站上紧急注册了“索马鲁肽升级版”CagriSema与替泊肽的头对头比较体重III期临床试验减肥者们显然是为了重新夺回减肥神药头把交椅。
神仙打架，小鬼受苦，但也重新点燃了整个减肥药市场的热情。
相关专业机构预测，2019年，GLP-1在2型糖尿病和肥胖领域的市场规模仅在美国市场就将达到1亿美元，并有望取代此前的PD-1/L1抗——抗癌药物，成为全球新药王。
。
尽管诺和诺德和礼来目前占据了全球减肥药市场95%的份额，但随着减肥药市场加速发展，大量药企正在针对GLP-1靶点进行研发。
向前延伸研发方向，包括更便捷的口服制剂、单靶点到双/多靶点，进一步扩大适应症。
11月，阿斯利康引进中国药企诚益生物生产的口服GLP-1产品，最高交易额超过20亿美元；勃林格殷格翰正在开发针对 GLP-1 靶标疾病的新适应剂，包括非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化。
中国药企对全球行业前沿的反应速度非常快，从新药研发到仿制药再到原料药全面跟进。
据统计，截至今年上半年，我国共有99个GLP-1药物已申请临床试验及以上，10个创新药已获批上市。
唯一的生物类似药是华东医药的利拉鲁肽。
在索马鲁肽的研发竞赛中，国内药企似乎是唯一能竞争的，只剩下信达生物和礼来联合开发的双靶点激动剂马司他肽，而且其临床效果也已经显现。
优于索马鲁肽，预计年底左右上市。
其中，菏泽药业、正大天晴、通化东宝、汉宇药业的利拉鲁肽也已提交上市申请。
同样渴望在减肥药市场分一杯羹的还有原料药市场。
由于GLP-1受体激动剂的合成和纯化困难，诺和诺德的索马鲁肽产能扩张受到限制。
目前，索马鲁肽国内原料药供应商有四家，分别是浙江派派德生物科技、湖北健翔生物科技、江苏诺泰奥萨诺生物科技、苏州天马药业集团。
可以说，减肥药产业链上的所有玩家都在开足马力，战争甚至已经到了专利末期。
继利拉鲁肽专利于2020年到期后，索马鲁肽注射液在中国的专利也将于2020年到期。
四环医药、华东医药等仿制药厂商相继对索马鲁肽发起专利挑战。
2019年9月5日，国家知识产权局认定索马鲁肽（CN.6）全部核心专利无效。
从减肥效果、安全性、市场前景到进入壁垒，减肥药市场的“天花板”已被一点点打破，GLP-1也成为市值暴涨的“代号”。
随着诺和诺德和礼来公司股价翻倍，全球市值最高的两家制药公司与减肥药高度相关。
也就是说，减肥药已经成为全球新的两大药王。
对于长期处于干旱状态的国内医药A股来说，减肥药就像一剂“兴奋剂”。
近三个月来，减肥药板块指数涨幅超过30%。
减肥概念股中的常山药业、博瑞药业涨幅更大。
就是达到%和%。
风暴越大，鱼就越贵。
在索马鲁肽掀起的全球减肥药热潮下，GLP-1靶点研发的风险开始显现。
今年以来，诺华公司停止了处于临床开发阶段的减肥项目，阿斯利康也放弃了两款GLP-1药物的临床开发，就连“全球最大制药公司”辉瑞公司也终止了临床开发。
由于产品安全问题，GLP。
-1R小分子激动剂Lotiglipron的后续开发。
强生公司表示，“目前不具备进入肥胖药物领域的科学专业知识”。
一种新药从诞生到成为“药王”之路从来都不是一帆风顺的。
索马鲁肽的成功也是如此。
在长达10多年、只有失败与失败的研发漫漫长夜里，如果乐特团队稍微松动一点信念，向现实多妥协一点，或者公司目光短浅一点， GLP-1的研发可能就半途而废了。
，历史可能会被改写。
现在回想起来，它的成功充满了偶然，甚至是运气。
如果诺和诺德完全放弃这个项目，如果洛特的团队少做一些实验或者灵光一现，历史可能会被改写。
这正是颠覆性创新的魅力和魔力所在。
它总是包含着不确定的偶然性甚至运气，但偶然性的背后总有必然性：来自本质的独立思考和追问，专注到偏执和坚持。
而对目标永恒的热情，以及不只是为了生意而利益众生的初心，是偶然奇迹背后必然的基因。
参考文献[1]《新药的故事》梁桂柏[2]《重磅GLP-1药物诞生记——这名女性科学家如何带来减重疗法新时代》药明康德[3]《寻访胜利之药（2）》三联生活周刊【本文经投资界合作伙伴微信公众号授权：华商套略。
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