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06-18
放眼全球，ADC价值的定义权现在掌握在中国药企手中。
12月12日，百利天恒研发的双抗体ADC药物BL-B01D1授权给百时美施贵宝，交易总金额达83亿美元。
这不仅创下了国内创新药许可出交易首付款记录，也创下了全球ADC单药交易总价的新纪录。
此前，三共的三款ADC药物包装价格为1亿美元，为一款ADC设定了73亿美元的交易上限。
不到三个月，天花板再次被打破。
不过，与三共相比，百利天恒并没有成功研发ADC的记录，产品还处于非常早期的阶段。
那么这笔破纪录的交易从何而来？它会去哪里？ /01/潜力FIC药物ADC的魔力可以说是从年初一直火到年底。
全年国内ADC授权交易纷至沓来，其中包括药明生物、立信药业、博泰生物等生物科技公司，以及石药集团、豪森药业等大型药企。
然而，不到最后一刻，你永远不会知道谁是国内最好的ADC选手。
如今，距离新年钟声敲响仅剩十几天，又一宗大规模ADC交易出现。
12月12日，百利天恒发布公告，将双抗体ADC药物BL-B01D1的海外开发和商业化权利授予百时美施贵宝，首期付款8亿美元，近期或有付款高达10亿美元。
5亿美元，潜在里程碑付款71亿美元，交易总价值高达84亿美元。
高达8亿美元的首付，再次创下我国创新药许可证首付新纪录。
不过，当你看到这个的时候，可能也会有这样的疑问。
BL-B01D1仍处于I期临床阶段。
是什么魔力让百时美施贵宝愿意下如此大的赌注？ 这背后，既有ADC资产的魅力，也有FIC的魔力。
BL-B01D1是一种EGFR/HER3双重抗ADC药物。
即使放眼全球，BL-B01D1的开发进度也是最先进的。
与普通ADC相比，BL-B01D1作为双抗体ADC，可以同时针对两个目标，增加了药物的攻击范围。
EGFR和HER3靶点的组合可以同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点。
此外，与目前ADC药物经常使用微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素不同，BL-B01D1使用拓扑异构酶抑制剂Ed-04，HER2 ADC药物DS-使用拓扑异构酶抑制剂Dxd。
虽然他们的目标不同，但他们的适应症是重叠的。
BL-B01D1未来布局涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝胆胰癌、尿路上皮癌等领域。
也正是因为这个原因，百利天恒的BL-B01D1和DS-做了初步的比较。
最后的结果还不错。
百利天恒表示，基于更好的设计，在临床前试验中，BL-B01D1表现出比DS-更好的功效。
当然，考虑到这只是临床前试验，当时并没有多少人关注结果。
然而，在随后的一期临床试验中，BL-B01D1再次表现出了优异的临床效果。
截至2020年8月17日，标准治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的总体客观缓解率为51%。
EGFR突变型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分别为5.6个月和5.4个月；中位缓解持续时间 (DOR) 分别为 8.5 个月和未达到。
产品研发进度足够先进，潜在功效数据足够有吸引力。
这也是百时美施贵宝愿意掏钱购买BL-B01D1的重要原因之一。
当然，这次大规模交易的达成背后，也与百时美施贵宝自身的原因密不可分。
它是富有的，也是焦虑的。
/ 02 / 百时美施贵宝的焦虑 目前，百时美施贵宝的管道焦虑已经肉眼可见。
近年来，由于治疗多发性骨髓瘤的重磅药物来那度胺专利到期，百时美施贵宝营收出现一定程度下滑；而另一重磅产品O药的销量也被K药远远抛在了后面。
不仅老产品销量下降，百时美施贵宝新产品销量也低于预期。
在最新的第三季度财报电话会议上，百时美施贵宝表示，由于包括CAR-T药物Abecma、心脏治疗药物Camzyos、贫血治疗药物Reblozyl和银屑病药物Sotyktu在内的多个新药的推广时间长于预期因此，其新产品组合销售额达到1亿美元的时间不得不推迟一年。
百时美施贵宝目前的情况是新旧管道交替。
过去五个季度其营收持续下滑。
第三季度营收约为1亿美元，同比下降2%。
因此，百时美施贵宝必须继续丰富产品线，加快寻找下一个爆款产品。
如此看来，ADC无疑是最有潜力爆红的。
如今，IO+ADC正在开启肿瘤免疫治疗的新时代，肿瘤治疗领域的变革已经慢慢开始。
因此，我们也可以看到，在过去的一年里，包括艾伯维、罗氏、默克、辉瑞在内的跨国公司纷纷收购ADC资产，意图在肿瘤领域占据一席之地。
今年以来，百时美施贵宝也非常频繁地购买ADC资产。
4月，百时美施贵宝与Tubulis达成总价超过10亿美元的合作协议，利用后者的P5缀合ADC技术平台，共同开发新一代ADC药物；一个月前，百时美施贵宝再次向 Orum 支付了 1 亿美元预付款，交易总价值约 1.8 亿美元，用于推出潜在的 FIC ADC 药物 ORM-。
此次与百利天恒合作，百时美施贵宝决定豪赌一把，首付8亿美元，潜在总额1亿美元，创下全球ADC领域最大BD交易记录。
当然，对于百时美施贵宝来说，这笔交易能否彻底缓解其焦虑还有待观察。
临床试验中，BL-B01D1发生间质性肺炎的概率较低，但血小板减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少等Ⅲ级及以上不良反应发生率均超过20%。
患者在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1、D8 Q3W剂量组中出现了剂量限制性毒性（DLT），研究人员最终选择2.5 mg/kg D1D8 Q3W作为第二阶段的推荐剂量。
在推荐剂量下，BL-B01D1的强度需要通过更多的临床数据来证明。
/ 03 / 特殊的交易结构 除了FIC药品的神奇和百时美施贵宝的焦虑之外，特殊的交易结构也是促成这起BD案件结案的重要因素。
换句话说，在这场豪赌中，百时美施贵宝也给自己留下了一条“后路”。
公告称，百利天恒需要与百时美施贵宝分担BL-B01D1的全球开发成本，以及美国市场的盈亏。
百时美施贵宝将获得中国大陆的销售份额，而在美国和中国以外，百利天恒将获得百时美施贵宝的销售份额。
这意味着，虽然首付高达8亿美元，但前提是百利天恒和百时美施贵宝将分担这款药物的研发费用。
在国外，一个肿瘤药物的研发费用不会太低。
2008年的一项研究表明，开发一种抗癌药物的平均成本为6.48亿美元。
如今，抗癌药物的开发成本更高。
根据 IQVIA 的数据，推出肿瘤药物的年成本中位数为 26 亿美元。
BL-B01D1是多适应症途径，针对多种主要癌种，海外临床费用必然较高。
从这个角度来看，8亿美元的首付可能需要折扣。
本质上，这是一笔利益深度绑定的交易。
百利天恒将与百时美施贵宝分担海外临床风险，这也显示了百时美施贵宝作为全球大型制药公司BD的成熟和成熟。
当然，对于百利天恒来说，能够授予BL-B01D1的版权并且目前安全或许仍然是最好的选择。
因为公司资金不够。
这笔高达8亿美元的首付款和高达5亿美元的近期或有付款，产品管线可以顺利推进；获得全球大型制药公司的认可就相当于获得了全球竞争的入场券。
同时，由于百利天恒选择与百时美施贵宝共担风险，如果未来这款药物能够成功获批上市，百利天恒将获得比传统BD交易更高的利润，尤其是在药价较高的美国市场。
虽然公告没有透露未来利润分配的细节，但从过往情况来看，百利天恒的利润不会太低。
在这方面，传奇生物的西达基·奥伦斯就是一个典型的例子。
在强生与传奇生物的合作中，虽然传奇生物与强生分担研发费用，但传奇生物还获得了50%的海外权益。
如今，支撑传奇生物持续发展的，正是来自美国的高额营收分成。
任何时候，高风险和高回报都是并存的。
/ 04 / 最近的中国生物已经走到了舞台中央。
在此之前，百利天恒并没有太重视，但它却创造了历史。
这不仅证明了自身的价值，也向世界展示了中国创新药的实力。
这正是颠覆性创新的魅力和魔力。
它总是包含着不确定的机遇，甚至是运气，但机遇的背后总有必然性。
这种必然性在于，随着创新实力的不断增强，中国生物科技正在不断逼近全球舞台的中心。
这一幕正在ADC领域发生。
近两年，国内ADC海外交易多达13起，交易金额超过10亿美元。
国内生物科技已成为ADC赛道的主要参与者。
此次高达83亿美元的大笔交易，足以刷新ADC价格上限，再次印证了这一点。
国内生物科技能够在该领域取得如此成绩的核心原因在于国内创新药企在工程抗体和工程细胞领域积累了优势。
众所周知，ADC、bisAb等药物类型开发难度大，技术壁垒高，对技术平台依赖度高。
以ADC为例。
其结构由三部分组成：接头、毒素、抗体。
这种多模块组合的特点，要求ADC的研发需要作为一个系统工程来进行，涉及更多产品的工程改造和系统集成。
这是以仿制药起家的中国药企熟悉、擅长的领域。
同时，ADC的复杂结构也决定了它需要很长的生产供应链。
对于很多海外生物科技公司来说，ADC生产线的建立是ADC研发过程中的一个难点。
但国内CXO产业发展良好，能够满足国内各类ADC的工艺开发和生产要求。
可以说，正是过去技术和经验的积累，为国内生物科技创造了适宜的土壤，培育了一批优秀的生物科技人才，才达到今天的地位。
那么，这些不断逼近舞台中央的生物科技公司能否在舞台上站得更久呢？让我们继续寻找。
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