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06-17
，即被称为CAR-T疗法的商业化元年。
CAR-T疗法破局者的出现，彻底点燃了细胞治疗赛道的热情。
在全球范围内，大批初创公司带着梦想和资金进入该行业。
尽管CAR-T疗法的产业化和商业化以及技术瓶颈的存在，让很多企业满怀信心而来却遗憾而去。
但细胞疗法的普及还不会消散。
如今，TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法有望接替CAR-T疗法，成为新的热点。
众所周知，尽管被称为神奇的抗癌药物，但CAR-T疗法并不是排他性的。
虽然给血液肿瘤带来了“治愈”的希望，但CAR-T疗法在占比高达90%的实体瘤中尚未取得突破性进展。
TIL疗法率先打破了这一僵局。
2月16日，Iovance的Lifileucel获得FDA加速批准，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤。
由此，Lifileucel成为全球第一个上市的TIL疗法。
这意味着细胞治疗开始进入实体瘤时代；这也意味着更激进的军备竞赛已经开始。
/ 01 / 持续40年的突破。
所谓肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是指存在于肿瘤微环境中的异质淋巴细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和NK细胞。
从机制上看，TIL是免疫系统的前线战士，会被招募到肿瘤部位来对抗肿瘤。
然而，稀缺性和活性降低等因素限制了它们对抗肿瘤的能力。
因此，如何在体外制备具有抗肿瘤活性的TIL是该细胞疗法的关键。
从流程上看，TIL与CAR-T疗法类似：可以简单概括为：通过收集肿瘤组织中天然存在的TIL，在体外激活并扩增它们，然后将其重新注射到淋巴耗竭的患者体内。
它可以识别并消除患者体内的肿瘤细胞。
与CAR-T疗法相比，由于来源不同，TILs细胞疗法针对实体瘤具有极其显着的优势。
CAR-T 细胞是由患者或供体来源的 T 细胞经过基因工程改造而成。
这些T细胞通常只能识别肿瘤细胞表面的少量蛋白质，因此很难征服实体瘤。
因为，尽管血癌之间存在靶点异质性，但这些疾病通常表达单一标记物，例如 B 细胞标记物 CD19。
因此，CAR-T细胞就有了一席之地。
然而，在实体瘤中，由于肿瘤相关抗原（TAA）的异质性、浸润困难等因素，CAR-T细胞难以攻克。
另一方面，TIL 来自肿瘤组织。
它们不仅具有识别源自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点的能力，而且还具有浸润性强、安全性相对较好的优点。
基于多种优势以及攻克实体瘤的巨大前景，TILs疗法备受关注。
当然，从逐渐了解机制到实际应用是一个漫长的过程。
尽管美国国家癌症研究所早在2006年就认可了TIL，但医学界仍在不断了解TME、免疫失败和免疫检查点的最新进展，为TIL治疗方案铺平道路。
这种疗法花了40年的时间才成为真正的药物。
/ 02 / 如何突破局限性 从临床数据来看，Iovance的lifileucel确实不错。
对于不再有有效治疗的黑色素瘤患者来说，lifeleucel仍然给他们带来了生存的希望：支持该疗法上市的C-01临床数据显示，客观缓解率为31%；随访18.6个月，未达到中期有效率。
反应持续时间有限，但 42% 的患者反应持续两年或更长时间。
当然，和任何先驱者一样，lifileucel在产业化和商业化过程中仍然存在许多问题需要解决。
我们先看工业化。
从产业化进程来看，TIL疗法和CAR-T疗法一样，也是一个高度个性化的生产过程，需要针对每个不同的患者扩增细胞。
这也导致TIL疗法的产业化周期更长。
通常需要 6-8 周。
Iovance改进了工业化流程，但仍需要22天左右的时间。
对于患者来说，较长的等待时间不利于治疗。
因此，如何进一步加快产业化进程是制药企业需要解决的问题。
目前，Iovance正在探索工业化3.0版本，希望将生产周期压缩到16天左右。
然后我们再看看商业化方面。
众所周知，个性化的制作方式注定了这种处理的成本不会太低。
最终的表现就是价格高。
目前，Iovance 的 lifileucel 售价为 515,000 。
这并不是 TIL 治疗的全部费用。
因为，在治疗过程中，需要补充IL-2才能达到更好的效果。
这是单独收费的项目，大约是。
也就是说，TIL疗法+IL-2的总费用约为52万，约合人民币1万元。
高定价决定了与CAR-T疗法一样，TIL疗法的早期市场也是美国。
虽然目前国内TIL疗法进入者众多，但考虑到目前CAR-T疗法的商业化现状，只有率先走出去才能实现商业突破。
此外，如何简化繁琐的治疗步骤，为患者带来更好的治疗体验，也是药企必须回答的问题。
TIL疗法的治疗过程需要首先从患者体内取出肿瘤样本；在回输体外扩增的TIL之前，还需要进行清髓，即使用大剂量化疗药物短暂抑制机体的免疫系统，以阻止TIL的输注。
TIL 由免疫系统清除。
整个过程既费时又费力。
Iovance的lifileucel整个治疗过程大约需要30天。
这个过程需要专门的医疗机构和专门的医务人员来操作。
因此，与CAR-T疗法一样，TIL疗法也需要构建极其庞大且便捷的治疗网络。
这对于生物技术的商业化发展来说无疑是一个巨大的挑战。
目前，Iovance仅完成了对美国30家医疗机构的覆盖。
前端医疗机构基础设施有限，必然会极大限制其商业化。
事实上，目前的CAR-T疗法已经面临治疗中心不足的现实考验。
如何解决基础设施等瓶颈，更好地支撑细胞治疗的长期拓展，需要所有参与者共同面对和解决。
回到TIL疗法，未来如何进行商业化也是所有药企需要考虑的问题。
/ 03 / 未来需要给出的答案 从长远来看，无论是商业化还是产业化问题，随着时间的推移和技术的发展，都可能得到妥善解决。
然而，制药公司想要参与这场攻克实体瘤的竞赛，还需要解决更多的问题。
尽管TIL疗法被称为实体瘤的克星，但事实上，目前它真正展现出奇效的适应症只有少数。
目前，大多数研究仅限于几种癌症类型，例如黑色素瘤。
因此，如何让TIL疗法成为更多实体瘤患者的新希望，是每个药企需要解决的核心问题。
以 Iovance 为例，该公司正在探索非小细胞肺癌等更多适应症。
这需要制药企业对疗法有更深入、更透彻的了解。
例如，在胆管癌患者中，大量 TIL 没有表现出任何客观的临床反应，但富含 95% 以上 ERBB2IP 突变反应性 CD4 T 细胞的 TIL 能够诱导肝胆管癌患者的肿瘤显着消退。
肺转移。
同时，联合疗法的探索是药企未来竞争的关键。
目前，许多实体瘤患者对 TIL 疗法没有反应。
然而，不同形式的治疗相加，包括常规化疗/放疗、细胞因子治疗、ICI、疫苗等，似乎具有1大于2的效果。
核心原因是，联合使用可能是治疗癌症的有效策略。
改善实体瘤中 TIL 的浸润和功能。
这意味着TIL联合疗法在减少肿瘤发展、改善患者临床状态和生存以及减少不良反应方面可能比TIL单药疗法更成功。
因此，探索更有效的联合疗法也是药企脱颖而出的密码。
Iovance目前正在开发与PD-1和其他药物联合使用的策略。
总体而言，随着Lifileucel的上台，细胞疗法在实体瘤领域持续推进。
然而，TIL疗法乃至细胞疗法在实体瘤领域的探索仍处于起步阶段。
如今，当更大的希望被点燃时，也意味着更激进的投资已经开始。
国内药企当然也不会缺席，包括沙利生物、君赛生物、蓝马医疗、志灵生物、百基生物、华赛伯曼等药企，都在参与这场对抗实体瘤的攻坚战。
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