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06-18
在新技术领域，药企在投资上从来不吝啬。
12月12日，C4 Therapeutics（C4T）宣布与默克公司签署许可及合作协议，开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。
虽然此次合作的首付并不高，只有1万美元，但最终潜在的总付款额达到了25亿美元。
这足以说明默克对于DAC有着一定的期待。
默沙东的进入也向外界透露了一个信号：DAC药物的研发越来越火爆。
/ 01 / ADC与PROTAC的火花 从结构上看，缀合药物家族的结构基本相同，DAC也不例外。
DAC药物是在ADC药物的基础上进行改良的。
ADC药物由三部分组成：针对特定抗原的单克隆抗体、细胞毒性有效负载以及连接两者的化学接头。
DAC将ADC的细胞毒性负载改变成孔，并与单克隆抗体结合。
那么，ADC与PROTAC技术的结合会带来哪些效果呢？理论上，DAC药物有潜力克服ADC和PROTAC的缺点。
到目前为止，无论是PROTAC技术还是ADC技术，虽然发展迅速，但也都存在着各自的问题。
我们先来说说PROTAC技术。
虽然它可以实现不可成药的致病靶蛋白的降解，但由于其对正常细胞和癌细胞缺乏选择性，可能会导致脱靶毒性问题。
同时，由于孔道分子量较大，这些药物具有较差的药物代谢和药代动力学（DMPK）特性，口服利用度低，在体内被快速消除。
DAC药物可用作药物递送策略，将降解剂特异性递送至癌症相关细胞，并最大限度地减少靶组织外的毒性。
同时，DAC药物的抗体部分会识别细胞表面的肿瘤相关抗体。
DAC-抗体复合物通过受体介导的内吞作用内化，PROTAC药物的整体细胞通透性和生物利用度得到改善。
我们来谈谈ADC技术。
虽然其作用强大，但脱靶毒性是其面临的主要挑战，DAC药物有望取得更好的安全性。
这并不难理解。
ADC药物更像是强大的导弹。
抗体将携带毒素直接到达肿瘤巢穴； DAC 药物更像是侦察兵。
它们不直接杀死肿瘤细胞，而是派遣蛋白质降解剂。
走到肿瘤处，将其标记为蛋白酶系统来对付癌细胞。
理论上来说，DAC药物应该更有效、更安全。
/02/日益火爆的赛道。
正是怀着这样的期望，全球制药公司开始了对DAC药物的追捧。
今年9月，Seagen与PROTAC领域领军企业Nurix达成合作，总价34.6亿美元，希望开发具有新作用机制的降解抗体偶联物。
11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，斥资约1.8亿美元收购潜在的“一流”抗体偶联蛋白降解剂ORM-。
如今，随着默克的加入，这一领域的战火继续燃起。
当然，从这些巨头谨慎的首付中，也可以看出DAC药物的研发仍然充满风险。
目前，全世界范围内DAC的研发还处于早期阶段，DAC的实际性能还没有定论。
更重要的是，与ADC药物的研发和制造已经相当成熟不同，DAC药物目前在研发、设计和制造方面面临着诸多挑战。
总而言之，目前药企对DAC的药物研发大部分还处于早期临床阶段。
尽管越来越多企业的参与将使该领域的受欢迎程度更上一层楼，但挑战仍然不容忽视。
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